曲普瑞林对特发性中枢性性早熟女童的临床疗效和对骨龄的影响

徐丽琴 洪庆荣 方圆

镇江市第一人民医院儿科，镇江 212002

特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）是因为下丘脑-垂体-性腺轴提前启动而导致儿童的各项生殖器官快速发育及第二性征展现的一种儿科常见的内分泌疾病［1］。儿童身体的快速发育与其心智及年龄不符，易使患儿心理造成困惑，因会引起社会正常儿童的质疑，导致患儿产生抑郁、自卑等心理。患儿发育过早，导致骨骼生长期过早闭合，而影响患儿成年后的最终身高［2］。因此这种疾病会给儿童的身心健康带来巨大伤害。为患者寻找健康有效的药物治疗是非常有必要的。醋酸曲普瑞林作为一种促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）药物，是在ICPP临床治疗中的常用药物，其治疗效果好，副作用小［3］。本研究通过分析中醋酸曲普瑞林对ICPP女童的临床疗效和对骨龄（bone age，BA）的影响，以期为ICPP女童的治疗提供新的参考。

资料与方法

1、一般资料

回顾性分析2018年1月至2020年12月来镇江市第一人民医院治疗并确诊为ICPP的女童68例作为研究对象，年龄在6～10（8.21±1.55）岁，病程6～24（13.42±2.97）个月。发育程度按Tanner分期：乳房B1期0例、B2期48例、B3期18例、B4期2例、B5期0例；阴毛PH1期52例、PH2期13例、PH3期3例、PH4及PH5期均为0例，其中出现月经初潮2例。纳入标准：符合ICPP诊断标准及排除其他原因所导致的性早熟［4］，所有女孩均在8岁以前出现双乳发育且全在院内住院行促性腺激素释放激素（GnRH）刺激试验，2.5～3.0μg/kg（最大量100μg）皮下注射，于注射前基础值和注射后30、60、90、120 min分别抽血查黄体生成素（LH）及卵泡刺激素（FSH），免疫化学发光检测法，LH峰值大于5 mIU/ml或LH/FSH峰值大于0.6，认为GnRH刺激试验阳性，同时需符合GnRHa治疗指征之一：快进展性ICPP且BA小于11.5岁、预测终身高受损者、出现与性早熟相关的心理行为问题，此外需排除中枢神经系统疾患、肝肾及性腺肿瘤、甲减、先天性肾上腺皮质增生症、MuCune-Albright综合征等其他原因所致性早熟。本次研究通过镇江市第一人民医院伦理委员会批准。

2、治疗方法

回顾性分析68例ICPP女童的临床资料，68例患儿均使用注射用醋酸曲普瑞林（达菲林3.75 mg/支，法国博福益普生制药有限公司，英文IPSENPHARMA BIOTECH）进行肌内注射。初始给药剂量80～100μg/kg，或通常剂量3.75 mg，每4周1次，根据性腺轴抑制情况有所调整。医院严格按照治疗规范定期监测患儿体质量、身高、生殖激素、BA及子宫卵巢B超。（1）分别将治疗12个月前后相关资料进行对比，收集患儿治疗12个月前后体质量、身高、BA及骨龄/年龄（BA/CA）及对成年后最终身高进行预测（PAH），所有病例都采用G-P图谱测BA。（2）收集患儿12个月后复查时进行的LH基值、FSH的基础值与雌二醇（E2）水平。（3）收集患儿治疗12个月前后的子宫和卵巢B超检查结果及直径大于4 mm卵泡数据，计算子宫及卵巢容积（长×宽×厚×0.523 3）。（4）收集患儿的不良反应情况。

3、观察指标

（1）对比患儿治疗前后体质量、身高、BA及BA/CA的变化、PAH；（2）对比患儿治疗前后LH、FSH、E2、卵巢容积和子宫容积的变化；（3）对比患儿治疗前后子宫卵巢容积、多个直径大于4 mm卵泡数数据进行对比；（4）对比患儿治疗前后性征发育情况；（5）对比患儿不良情况。

4、统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行录入、统计与分析，符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，用配对t检验，计数资料用百分比（%）表示，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1、基础资料对比

（1）在68例患儿回顾性资料收集中查到在患儿治疗前有4个以上且直径大于等于4 mm卵泡的患儿有31例（45.59%），治疗后减少至12例（17.65%）；（2）在对比患儿治疗前后第二性征乳房发育情况看，治疗前的Tanner分期：乳房B1期0例、B2期48例、B3期18例、B4期2例、B5期0例，治疗后的Tanner分期：乳房B1期3例、B2期54例、B3期11例、B4及B5期均为0例，发现经曲普瑞林治疗12个月乳房总体有所回缩。

2、患儿治疗前后体质量、身高、BA及BA/CA的变化对比

治疗12个月后，ICPP女童的体质量、身高、PAH有所增加，生长速度趋于正常，BA进展延缓，BA/CA有所降低（均P<0.05），见表1。

表1 68例特发性中枢性性早熟女童治疗前后体质量、身高、BA、PAH及BA/CA的变化（±s）

表1 68例特发性中枢性性早熟女童治疗前后体质量、身高、BA、PAH及BA/CA的变化（±s）

注：BA为骨龄，PAH为成年后最终身高预测，BA/CA为骨龄/年龄

时间治疗前治疗后t值P值体质量（kg）27.89±5.03 31.43±5.79 3.806<0.001身高（cm）132.87±3.04 138.51±3.53 9.983<0.001 BA（岁）9.92±1.06 10.61±1.03 3.850<0.001 PAH（cm）153.14±4.81 156.03±5.46 3.275 0.001 BA/CA 1.41±0.32 1.19±0.28 4.267<0.001

3、患儿治疗前后LH、FSH、E2、卵巢容积、子宫容积的变化对比

治疗12个月后，ICPP女童的血清性激素水平E2及FSH、LH基础值和卵巢容积、子宫容积都有所降低（均P<0.05），见表2。

表2 68例特发性中枢性性早熟女童治疗前后FSH、LH、E2、卵巢容积、子宫容积的变化对比（±s）

表2 68例特发性中枢性性早熟女童治疗前后FSH、LH、E2、卵巢容积、子宫容积的变化对比（±s）

注：FSH为卵泡刺激素，LH为黄体生成素，E2为雌二醇

时间治疗前治疗后t值P值FSH基础值（mIU/ml）4.63±1.73 4.02±1.32 2.312 0.022 LH基础值（mIU/ml）1.36±0.55 0.71±0.38 8.018<0.001 E2（pg/ml）41.67±13.49 30.89±11.58 5.000<0.001卵巢容积（ml）2.26±0.51 1.41±0.49 9.911<0.001子宫容积（ml）2.51±0.62 1.75±0.31 9.041<0.001

4、不良反应情况

2例出现轻微皮疹，后自行消退，余无不良反应。

讨 论

ICPP是因下丘脑-垂体-性腺轴过早激活，提前释放了GnRH，同时它所分泌的量和节律也出现了问题，进一步促进了垂体LH和FSH分泌增高，并且使脉冲分泌，导致性腺早早的苏醒并启动，促使性腺出现发育，分泌性激素使得内外生殖器发育，从而导致第二性征出现［5］。女性患儿则主要体现在乳房过早发育、阴毛的生长以及月经初潮［6］。这种雌激素的过量分泌，会导致患儿骨骼提前闭合，以至于影响患儿成年的身高。这种疾病会给患儿自身及家庭带来诸多的身心隐患，会造成患儿自卑与矛盾的心理，因此，及时有效的预防以及治疗在临床医学研究中是需要重点关注的。治疗ICPP的核心问题主要是患儿成年后的身高以及预防月经初潮和早熟所产生的心理问题，ICPP经过治疗后可以有效地改善体内激素，延缓骨骼的提前闭合，使其追赶上常龄人身高［7］。

如今，曲普瑞林作为一种GnRHa药物，已成为ICPP临床治疗的常用药物［8］，曲普瑞林可有效降低雄性激素或雌性激素的水平，有效治疗患儿早熟、骨骼过早闭合现象，对患儿的身心健康有较大改善。根据本文研究显示，治疗12个月后，ICPP女童的PAH有所增加，BA/CA有所降低（均P<0.05），E2及FSH、LH较前有所下降，子宫及卵巢有所回缩，说明醋酸曲普瑞林在治疗患儿ICPP中可以有效降低性激素水平，在治疗12个月后BA/CA降低，提示BA明显抑制，对改善最终身高有明显作用。国内相关文献也提示曲普瑞林可以有效抑制性激素水平促使患儿体内雌激素水平恢复至与年龄更接近的正常水平［9］。在曲普瑞林的长期治疗下，下丘脑-垂体-性腺轴功能被其药物抑制，使性激素的水平降低，其过程具有可逆性，故安全性较高，使用曲普瑞林可以有效治疗ICPP患儿。文中研究表明治疗12个月后，ICPP女童的血清性激素水平E2及FSH、LH基础值都有所降低（均P<0.05），患儿的乳房发育较治疗前减退，说明醋酸曲普瑞林治疗后患儿体内性激素水平下降，而在治疗前患儿的各项血清性激素水平与正常患儿年龄不相符，超出患儿正常年龄发育，给患儿身心带来巨大痛苦与矛盾，经醋酸曲普瑞林治疗后，与患儿现阶段的年龄生长发育情况更接近，表明治疗效果较理想。国外相关文献也指出曲普瑞林治疗ICPP是有益的，可阻止青春期发育和减缓骨骼成熟从而使患儿达到目标身高，同时监测生长发育及性激素、BA是必须的［10］。国外研究表明［11］性早熟也明确提出GnRHa是中枢性性早熟管理的标准治疗，适当的激素抑制会导致青春期进展的稳定和BA进展的抑制。患有ICPP的患儿会因自身的身高而感到自卑，因雌激素的过量分泌，会导致患儿骨骼提前闭合，以至于影响患儿成年的身高。因早发育后期骨骺提前闭合，后期身高增长缓慢或停滞，而同龄人在不断长高，导致患儿自卑感逐渐增加，心理问题越来越严重，影响患儿健康成长。通过注射曲普瑞林治疗后的患儿可有效改善其终身高。因患有ICPP患儿的心理负担较重，患儿使用曲普瑞林来进行治疗的过程中需多关注患儿的诸多心理问题，对患儿及时有效的进行心理干预也是治疗时的重要部分。

综上所述，醋酸曲普瑞林可以有效治疗ICPP患儿疾病，可有效降低性激素的水平，改善患儿过早发育，改善患儿的终身高，对生殖系统发育有延缓作用，达到与正常年龄相符的生长发育，帮助患儿健康成长，同时也改变了患儿最终的成年身高，具有重要影响意义，且不良反应较少，安全性较高，值得应用与推广。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突