同义突变参与人类疾病中基因表达调控

张启浩 樊莹

摘要：大量臨床及分子研究证据表明，同义突变在RNA结构和加工过程中发挥着重要的作用，这些加工对蛋白质翻译效率及其功能产生下游影响。在RNA和蛋白质水平上的选择性压力之间存在着进化权衡，在这里，我们详细阐述了同义突变如何通过影响基因的表达来影响疾病的发生发展。

关键词：同义突变;剪接行为;表达调控

【中图分类号】 [N941.92]    【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）03--01

碱基的突变是由环境或生物体内部因素作用而引起，RNA的转录后修饰也可能突变产生，在此过程中产生的不影响氨基酸编码的突变即为同义突变。然而同义突变对mRNA和蛋白质的二级结构和表达调控等多方面具备调控能力1。以下我们将从多个方面介绍同义突变在人类疾病发生发展中体现出的作用。

同义突变干扰剪接行为

大量研究表明同义突变可能通过干扰正常剪接参与相关基因的表达调控。Rett综合征中MECP2基因C. 354 G>T同义突变导致外显子3的编码序列缺失， MECP2蛋白被截断2;UPF3B同义变异体（C.642 G>A）扰乱正常剪接，依赖UPF3B男性神经发育障碍基因网络紊乱3;Zhang4等人报道了PCCA基因同义变体（c.1746 G>C）得外显子19跳读，导致丙酸血症;Gaysinskaya5等人从家族性肺纤维化患者中发现DKC1的同义突变（C. 942G>A），导致外显子10中碱基对丢失;囊性纤维化最常见的病因是CFTR基因突变6，Raponi7等人确定了大约四分之一的同义变异导致外显子跳跃。此外，在网膜营养不良、血友病和多种肿瘤中，都有同义突变导致剪接异常的直接证据。以上数据提示了在疾病研究过程中对同义突变进行剪接预测和剪接分子机制分析的必要性。

同义突变干扰基因表达

同义突变还可能通过影响核酸的二级结构和非编码RNA调控来影响基因表达。Gejman8等人报道了DRD2同义突变957T的mRNA折叠模式发生明显变化，翻译效率和稳定性降低;Gartner9等发现hsa-miR-671–5p作用于野生型BCL2L12而非其同义突变版本;Brest10等人发现克罗恩病患者的炎性肠上皮中miR-196靶向下调IRGM同义突变转录本。

同义突变干扰蛋白功能

Karakostis11等人发现在DNA损伤反应中，P53的同义突变阻止了新生蛋白磷酸化和毒性应激后p53的稳定;Simhadri12等人在血友病B中发现凝血因子Ⅸ（F9）的同义突变（c.459G>A），造成了蛋白质翻译效率降低;Fung13等发现MDR1基因的同义突变（3435C>T， 2677G>T）改变了蛋白和稳定性。由此可知，同义突变可能通过稳定性、活性、翻译效率和定位功能等方面影响蛋白质的功能。

同义突变影响表型

现有报道提示同义突变具备影响表型的作用，但由于缺乏下游分子机制研究，这些同义突变对表型影响的信号通路仍需进一步探索。Wang14等人在习惯性流产的患者中发现A4GALT基因c.903C>G同义突变导致其P1Pk血型为p型;Meyer15等人在欧洲血统受试者中发现IL1RN基因的功能性同义突变与感染性休克的存活率提高有关;Fox16等人报告了一个具有同义生殖系GATA2变异的大型家系表现出多种GATA2缺乏症的症状。

讨论

同义突变在不同物种中发挥着重要的作用，贝加勒油鱼和斑点金鱼线粒体中同义突变会改变mtDNA基因的二级结构和表达特征17。研究人员发现猪IGF1基因的同义突变影响蛋白折叠及其与受体的相互作用18。在多种哺乳动物中，GATA2密码子使用受到GC偏向的影响，从而维持进化过程中的蛋白功能。以上证据提示对同义突变的研究不该只停留在基因组DNA上。同义密码子的替换在核算和蛋白的表达调控方面发挥着重要的作用，同义突变在疾病的发生发展中的作用不容忽视。

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