注射用聚左旋乳酸在体表软组织充填中的应用现状

董诚挚 朱辉

[摘要]聚左旋乳酸（Poly-L-lactin acid，PLLA）在医学领域已有充分应用。2004年，美国FDA批准塑然雅注射用聚左旋乳酸作为一种填充材料治疗与艾滋病相关的面部萎缩。此后，多个注射用聚左旋乳酸品牌相继在不同国家或地区获批上市。近年来，注射用聚左旋乳酸被用来改善多部位软组织凹陷或缺失引起的外观不满意。本文从注射用聚左旋乳酸理化性质、基本原理、制备工艺、使用方法、临床疗效、安全性等方面对聚左旋乳酸在整形外科中的应用现状综述如下。

[关键词]聚左旋乳酸;注射物;填充材料;软组织缺失;临床应用

[中图分类号]R622    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2022）02-0182-04

Application of Poly （L-Lactic Acid） for Injection in Soft Tissue Filling of Body Surface

DONG Chengzhi1， ZHU Hui2

（1.Department of Plastic Surgery，Zhejiang Tongde Hospital， Hangzhou 310020， Zhejiang， China; 2.Department of Plastic Surgery Shenzhen Pinganlonghua Hospital，Shenzhen 518000， Guangdong， China）

Abstract： Poly-L-lactin acid（PLLA） has been used in clinic for a long time. Sculpture was allowed in curing AIDS-assist facial atrophy by FDA in 2004. Lately， more PLLA products were allowed in other countries. PLLA for injection is used as a filler to improve the unsatisfaction of lipoatrophy or fat volume loss. Here，the physiochemical characteristics，the preparation process， the usage method，the Clinical Efficacy，the safety of the PLLA in plastic surgery， are reviewed.

Key words： Poly-L-lactin acid; injectant; filler; soft tissue loss; clinical application

聚左旋乳酸（PLLA）在临床医学中应用已超过30年的历史，包括外科缝线、骨内填充材料、软组织填充材料等。1999年，卢森堡生物技术产业公司首次推出注射用聚左旋乳酸产品[1]。2004年，法国赛诺菲·安万特有限公司生产的塑然雅牌注射用聚左旋乳酸被美国FDA批准用于治疗与艾滋病相关的面部萎缩[2-3]。2006年，美国FDA批准得美研（Derma veil）注射用聚左旋乳酸上市。2014年，韩国食品药品监督管理局（KFDA）批准爱塑美（Aeshefill）注射用聚左旋乳酸上市[4]。除了上述品牌，还有Umisky、加纳菲（Gana fill）等品牌注射用聚左旋乳酸在全球部分国家或地区获批上市。近年来，随着聚左旋乳酸制作工艺水平及临床治疗方案逐步提升完善，适应证逐步放宽至各类原因引起的面部或躯体局部凹陷萎缩[5-6]。由于注射后产生注射部位的丰满感，改善软组织流失引起的视觉上的衰老感，因此也被国内就医者誉为“童颜针”。本文就聚左旋乳酸在整形外科的临床应用进展作一综述。

1  聚左旋乳酸的组成成分与制备工艺变化

由于乳酸分子中有一個不对称的碳原子，具有旋光性，因此，聚乳酸（PLA）也分为聚右旋乳酸（PDLA）、聚左旋乳酸（PLLA）、外消旋聚乳酸（PDLLA）及非旋光性聚乳酸（Meso-PLA）。PLA是重要的生物可降解高分子材料，它的特点是无毒、无刺激性、可生物降解吸收、强度高、可塑性好及易加工成型，降解周期为2～12个月。基于上述特点，以聚左旋乳酸为原材料加工而来的注射用聚左旋乳酸针作为一种刺激自体胶原增生类的医学产品，在临床上开始被作为一种理想的填充材料应用。

各类填充材料的理化性质随着医学发展及临床使用经验的积累与总结不断调整改进，化学性质包括pH、电荷或正负离子、亲水性等，物理性质包括微观尺寸大小、形状、连接结构及表面积（降解能力）等[7]。刺激胶原增生类产品的临床应用也经历了这样的过程。第一代刺激胶原增生类产品于1985年面世，单纯以聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）为基础，微粒直径20～100 μm，相对不均匀的微粒大小产生了超出预期的炎症反应，导致注射部位炎性肉芽肿的发生率显著上升[8-9]。随后的研发中，微粒大小被控制在25～40 μm[10]。微粒大小的缩减降低了并发症的同时也降低了对机体的刺激，导致合成的胶原纤维蛋白减少。

如今的PLLA一般制备成冻干粉末，其中包含PLLA微粒、羧甲基纤维素和非致热性甘露醇[11]。微粒直径一般为40～63 μm。这一直径的微粒一方面可以避免被真皮巨噬细胞吞噬或通过毛细血管壁被循环系统带走，另一方面又能够很容易地使用26 G针头注射[10，12]。使用无菌注射用水适当水化后，PLLA悬浮液可以被顺利注射入治疗部位。不断进步的制备工艺使得PLLA在临床应用中安全性不断提升，医生可以更好地掌握药品性质，为就医者带来更满意的治疗效果。

2  聚左旋乳酸的生物刺激特性与作用反应机制

PLLA是一种拥有生物相容性的、可生物降解的合成聚合物。PLLA被注射后会使注射部位产生亚临床异物炎症反应，药物微粒随之被包裹，并刺激纤维组织增生以及I型胶原蛋白沉积在细胞外基质中[13]。这一过程在动物模型和临床研究中都已阐明[12，14-16]。由于藥液注入后的软组织机械扩张及水肿，注射部位治疗后即刻能观察到软组织体积增加，这一现象会在注射后的数小时到几天内消失，但对于远期疗效的预测与疗程方案的制定非常有帮助[17]。注射后的3周内PLLA微粒被组织包裹，4周后微粒周围开始出现肥大细胞、单核巨噬细胞、多核巨噬细胞及淋巴细胞。注射后3个月，这些细胞数量减少，炎症减轻，胶原纤维蛋白数量开始上升[18]。注射后6个月，胶原纤维蛋白数量显著增加，炎症细胞降低至注射治疗前水平[19]。经研究表明，在注射后的第1、3、6个月，PLLA微粒分别减少了6%、32%、58%[15]。在注射后的8～24个月，在PLLA微粒周围不仅观察到了Ⅰ型胶原纤维蛋白，还观察到了Ⅲ型胶原纤维蛋白[16]。在注射后的9个月左右，PLLA微粒通过与乳酸分解相同的代谢途径完全分解代谢[14]。经过一个或多个疗程的治疗，增生的胶原纤维蛋白的累积量带给患者希望看到的自然填充效果[18]。

3  聚左旋乳酸的适应证与使用方法

软组织填充材料广泛应用于治疗体表各部位的软组织凹陷。PLLA也是如此，并尤其适合面部各部位凹陷的治疗，目前常见的PLLA治疗部位包括面颊部、太阳穴、法令纹、木偶纹、颏部及眶下区等部位[20]。

PLLA产品使用前应先将药物复溶，不同厂家的产品对复溶的液体量要求会稍有不同。一般先加入5～10 ml无菌注射用水或生理盐水，再加入2%利多卡因2～4 ml，将液体总量控制在8～12 ml。利多卡因的使用可以显著缓解注射时产生的疼痛。复溶后需将药品静置水化，根据不同厂家的产品一般水化时间要求在数十分钟至两小时不等。充分的水化可以显著降低治疗后炎性肉芽肿或结节的发生率[21]。

就医者常规术前沟通、面部清洁并摄像后，即可准备开始注射。一般采用26 G或27 G针头注射，注射层次可以选择皮内或皮下，但是皮内注射有可能增加肉芽肿或结节的发生率[21]。药物需均匀注射至治疗部位，注射后可适当按摩，保证药量均匀，避免局部药物过多引发肉芽肿或结节。首次注射剂量一般控制软组织体积水肿增大至就医者满意大小为宜，不宜过多注射，这样设计注射方案的好处是通过随访消肿后胶原纤维增加的体积，估算注射量与增生量的关系，同时确保增生量不会过多，有利于预估总疗程。同时，由于每次注射均没有超过就医者实际需要量，避免了术后出现治疗部位肿胀而影响外观的可能性，提升了就医者治疗过程中的体验。

术后嘱就医者每日按摩治疗部位5次，每次5 min，使PLLA微粒分布更均匀，降低并发症的发生[22]。术后每3个月对就医者进行随访，评估上一次的治疗效果并确定下一治疗时间。由于注射后9个月PLLA已基本代谢，因此，早期临床上一般认为注射后9～12个月疗效到达最佳状态[23]。

随着产品工艺的改进，一些厂家生产的聚左旋乳酸针使用后已不需要就医者自行按摩，并将增生稳定的时间提前至4～6周，从而在进行相同疗程的情况下缩短总的治疗时长跨度，使就医者尽快得到满意的治疗效果。有研究表明，PLLA对不同肤色的人群刺激增生的效应时间不同，从而针对不同肤色的就医者需要制定不同的治疗间隔时间[24]。

4  聚左旋乳酸的临床疗效

目前，注射聚左旋乳酸后常从下列五个方面评价治疗效果：①第三方皮肤科专业人员观测，观测指标包括光泽度、光滑度、色素沉着情况、红斑或丘疹及毛孔大小等方面，可采取评分量表的形式，比较治疗前后的皮肤情况;②患者主观满意度，设计满意度调查问卷，获取就医者对治疗的主观感受;③整形外科标准化治疗前后照片，通过照片形式获取治疗前后变化的直接印象。也可采取计算机辅助三维摄像的方式，可以更加精确地获取面部容量变化数据[23，25];④皮肤生理状态检测，使用皮肤科专业设备，检测皮肤角质层含水量，皮肤弹性等指标，更加客观地评估肤质变化情况;⑤安全性观察，随访就医者治疗后是否出现不良反应或并发症[22]。

国内外已有一些临床医师开始从上述几个方面来评价聚左旋乳酸的临床疗效，随访一般持续2年。绝大部分就医者均对聚左旋乳酸的治疗效果表示满意，不同的研究中满意度为87.5%～99.1%[21-22，26]。美国整形外科医师协会一项调查显示，相较于面部外科手术治疗，就医者对注射治疗的接受程度更高。另一项调查显示，对于PLLA的面部填充治疗，总体满意度达92%，包含45%的“非常满意”[27]。不过，在一项随机双盲对照的多中心研究中，对照组仅使用生理盐水注射治疗，随访发现仍然有55%的就医者对治疗效果满意[22]，提示注射治疗过程本身对就医者存在一个积极的心理暗示。该研究同时发现，经聚左旋乳酸治疗后，皮肤角质层含水量及皮肤弹性均有所提升，提示这一治疗方式除了增加软组织容量，还能在一定程度上改善肤质[22]。除了面部，聚左旋乳酸也被用于治疗躯干软组织容量不足及躯体年轻化，常见部位包括手部、胸部及臀部等[26，28-31]。也有临床医师将其应用于乳头重建及乳房切除术后的肋间外观畸形矫正，也取得了良好的治疗效果[32-33]。

5  聚左旋乳酸临床应用的安全性

PLLA在人体内代谢分解的过程中不产生毒性或有害物质，最终代谢产物为水与二氧化碳。注射后常见的不良反应包括局部皮肤肿胀、丘疹及结节等[34-35]。罕见不良反应包括栓塞、增生性瘢痕及瘢痕疙瘩、注射部位病理性神经痛等[36]。皮肤肿胀多在1周内自行消退[22]。丘疹与结节的发生率为0%～44%[37-38]。部分患者的丘疹与结节持续时间将超过15 d，但随访至第2年，73.9%的患者这一症状已消失或肉眼不可见[34]。结节的治疗主要包括保守治疗与手术切除，保守治疗包括早期按摩及类固醇药物注射，手术切除常用于躯干部位的治疗[28]。正确的药品复溶与水化、注射层次、注射剂量及术后护理可以显著降低丘疹与结节的发生率。国内目前已有关于额部注射聚左旋乳酸后右眼失明的病例报道[39]。目前，临床上尚无能够将PLLA快速分解或降解的药物或制剂，因此，发生栓塞后，只能以对症支持治疗为主。发生在眼部的栓塞，治疗方案以降眼压、扩血管、高压氧及糖皮质激素等为主，对于医治不及时的患者，预后较差[40]。增生性瘢痕及瘢痕疙瘩发生的几率非常低，可能与注射部位、同一部位的反复注射治疗及患者本身体质有关，但目前并没有相关研究证据证明这一情况[41]。注射部位病理性神经痛也有文献报道，发病机制尚不明确，可能与机体局部炎症反应诱发周围神经炎有关，注射针头直接损伤神经的可能性也不能除外，治疗以糖皮质激素与长效麻醉剂混合局部注射缓解症状为主[36]。

6  聚左旋乳酸的临床应用现状

随着基础研究的深入及临床经验的积累与完善，目前已有多个品牌的聚左旋乳酸产品面世，产地包括中国、美国、法国、韩国等多个国家和地区，相关临床试验已在国内多家医院展开。已投入临床使用的注射用聚左旋乳酸品牌以第一类、第二类医疗器械资格为主，截止投稿前尚无品牌获批第三类医疗器械资格。

注射用聚左旋乳酸以冻干粉形式运输与储存，有部分产品已提前复溶与水化，供临床医师以针剂形式直接使用，无需配制。由于其微创、长效、相对安全等特点，以及与其他填充类产品或自体组织不同的特点，临床上受到部分就医者的欢迎。与自体脂肪移植或玻尿酸注射填充相比，注射用聚左旋乳酸的临床使用量更少，虽然文献已报道了一些注射经验，但并无统一的注射指南，部分医师临床经验积累相对不多，甚至比较陌生，同时对于这一药品标准化生产、药品疗效的客观评估、不良反应及并发症的防治等方面也还有许多工作需要深入研究。因此，作为一款基于刺激自体胶原纤维组织再生原理的注射填充产品，临床医师使用前需要学习相关基础理论知识，树立“少量多次”的注射观念，避免单次注射量过大引起的外观不满意或药物浓度过高引发的炎性肉芽肿与结节。在眶周区或鼻唇沟等血管分布密集、血管解剖变异率高的部位更应仔细，避免药物进入血管引起栓塞等严重并发症。

目前，国内已投入临床试验的聚左旋乳酸在产品规格设计上比较合理，一般厂家均提供多规格产品，针对不同部位缺失的体积不同，复溶后体积不同，減少药液浪费。和“塑然雅”等早期产品相比，聚左旋乳酸复溶后单位浓度更低，从而降低了结节产生的风险，但增加了注射次数与治疗时长才能获得同样的治疗效果。在复溶的过程中，可以加入少量利多卡因，使就医者在治疗过程减轻疼痛，提高满意度。由于聚左旋乳酸独特的生物学特性，使其在临床应用中有了独特的应用场景，仅采用注射的方法达到一个长期有效的填充效果，对广大就医者而言，非常具有吸引力。

7  小结

临床上，注射用聚左旋乳酸对于颜面部及躯体的体表软组织凹陷矫正及肤质改善有一定的治疗效果[22]，其药理作用相较于其他填充材料在某些情况下有独特的优势。经过十余年的临床应用，药品制备工艺及使用方法已取得较大进步与完善。不同厂家的产品性质存在较大区别，临床应用时应保持与厂家的沟通，确保对药品的正确掌握。在临床医师充分了解产品特性并熟练掌握注射技巧的情况下，这项治疗可以给就医者带来安全和满意的治疗体验。但对于药品不良反应及并发症的防治，目前鲜有文献报道。如何进一步提高药品临床应用安全性还有待更加深入的研究。

[参考文献]

[1]Nagy I，Korom T，Pálvölgyi A. Sculptra：a stimulatory filler[J].Facial Plast Surg，2009，25（2）：95-99.

[2]Kates L C，Fitzgerald R.Poly-L-lactic acid injection for HIV-associated facial lipoatrophy：treatment principals，case studies and literature review[J]. Aesthet Surg J，2008，28（4）：397-403.

[3]Lin C Y，Lin J Y，Yang D Y，et al.Efficacy and safety of poly-D，L-lactic acid microspheres as subdermal fillers in animals[J].Plast Aesthet Res，2019，6（7）：16.

[4]Burgess C M.Treatment of facial asymmetry with poly-L lactic acid： a case study[J]. Aesthetic Plast Surg，2008，32（3）：552-554.

[5]Sherman， Richard N. Sculptra：the new three-dimensional filler[J].Clin Plast Surg，2006，33（4）：539-550.

[6]Lorenc Z P，Lee J C.Composite Volumization of the aging face： supra-periosteal space as the foundation for optimal facial rejuvenation[J].J Drugs Dermatol， 2016，15（9）：1136-1141.

[7]高景恒，马晓光，王忠媛.注射性软组织填充材料及组织工程研究的进展[J].中国美容整形外科杂志，2001，12（2）：95-98.

[8] Lemperle G，de Fazio S，Nicolau P.ArteFill： a third-generation permanent dermal filler and   tissue stimulator[J].Clin Plast Surg，2006，33（4）：551-565.

[9]Keni S P，Sidle D M.Sculptra （Injectable Poly-L-Lactic Acid）[J].Facial Plast Surg Clin  North Am，2007，15（1）：91-97.

[10] Vleggaar D. Facial volumetric correction with injectable poly-L-lactic acid[J]. Dermatol Surg，2005，31（11 Pt 2）：1511-1517;discussion 1517-1518.

[11]Gogolewski S，Jovanovic M，Perren S M，et al.Tissue response and in vivo degradation of selected polyhydroxyacids：polylactides （PLA）， poly（3-hydroxybutyrate） （PHB）， and poly（3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate） （PHB/VA）[J].J Biome Mater Res Part A，2010，27（9）：1135-1148.

[12]Stein P，Vitavska O，Kind P，et al.The biological basis for Poly-L-lactic acid-induced augmentation[J].J Dermatol Sci，2015，78（1）：26-33.

[13]Fitzgerald R，Vleggaar D.Facial volume restoration of the aging face with poly-l-lactic acid[J].Dermatol Ther，2011，24（1）：2-27.

[14]Fitzgerald R，Bass L M，Goldberg D J，et al.Physiochemical characteristics of Poly-L-Lactic Acid （PLLA）[J].Aesthet Surg J，2018，38（suppl1）：S13-S17.

[15]Grainger D W.All charged up about implanted biomaterials[J].Nat biotechnol， 2013，31（6）：507-509.

[16]Engelhard P，Humble G，Mest D.Safety of sculptra： areview of clinical trial data[J].J Cosmet Laser Ther，2005，7（3-4）：201-205.

[17]Schierle C F，Casas L A.Nonsurgical rejuvenation of the aging face with injectable Poly-L-Lactic acid for restoration of soft tissue volume[J].Aesthet Surg J，2011，31（1）：95-109.

[18]Bohnert K，Dorizas A，Lorenc P，et al.Randomized，controlled，multicentered，double-blind investigation of injectable Poly-L-LacticAcid for improving skin quality[J].Dermatol Surg，2019，45（5）：718-724.

[19]Chen H H，Javadi P，Daines S M，et al.Quantitative assessment of the longevity of poly-L-lactic acid as a volumizing filler using 3-dimensional photography[J]. JAMA Facial Plast Surg，2015，17（1）：39-43.

[20]Odunze M，Cohn A，Few J W. Restylane and people of color[J].Plast Reconstr Surg， 2007，120（7）：2011-2016.

[21]董誠挚，龙云，雷蒙德·伍，等.三维扫描系统用于评价细胞辅助自体脂肪移植术的效果[J].中华医学美学美容杂志，2019，25（3）：214-217.

[22]Hart D R， Fabi S G， White W M， et al. Current concepts in the use of PLLA： Clinical synergy noted with combined use of microfocused Ultrasound and Poly-L-Lactic Acid on the face，neck，and décolletage[J].Plast Reconstr Surg，2015，136（5 Suppl）：180S-187S.

[23]Vleggaar D，Fitzgerald R，Lorenc Z P.Satisfying patient expectations with poly-L-lactic acid soft tissue augmentation[J].J Drugs Dermatol，2014，13（4 Suppl）：e40-e43.

[24]Park T H，Yeo K K，Seo S W，et al.Clinical experience with complications of hand rejuvenation[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2012，65（12）：1627-1631.

[25]Lorenc Z.Techniques for the optimization of facial and nonfacial volumization with injectable Poly-l-lactic acid[J].Aesthetic Plast Surg，2012， 36（5）：1222-1229.

[26]Jabbar A，Arruda S，Sadick N.Off face usage of Poly-L-Lactic acid for body rejuvenation[J].J Drugs Dermatol，2017，16（5）：489-494.

[27]Haddad A，Menezes A， Guarnieri C，et al. Recommendations on the Use of  injectable Poly-L-Lactic acid for skin laxity in off-face areas[J].J Drugs Dermatol，2019，18（9）：929-935.

[28]Dessy L A，Troccola A，Ranno R L M，et al.The use of poly-lactic acid to improve projection of reconstructed nipple[J].Breast，2011，20（3）：220-224.

[29]Schulman M R，Lipper J，Skolnik R A.Correction of chest wall deformity after implant-based breast reconstruction using poly-l-Lactic Acid （Sculptra）[J]. Breast J，2008，14（1）：92-96.

[30]Bassichis B，Blick G，Conant M，et al.Injectable Poly-l-Lactic acid for human immunodeficiency virus-associated facial lipoatrophy： cumulative year 2 interim analysis of an Open-Label study （FACES）[J].Dermatol Surg，2012， 38（7pt2）：1193-1205.

[31]Engelhard P，Humble G ，Mest D. Safety of Sculptra®： A review of clinical trial data[J].J Cosmetic  Laser Therapy，2006，7（3-4）：201-205.

[32]Vrcek I，El-Sawy T，Chou E，et al.Neuropathic pain following Poly-L-Lactic acid （Sculptra） injection[J].Ophthalmic Plast Reconstr Surg，2017，33（3S Suppl 1）：S11-S12.

[33]Cattelan A M，Bauer U，Trevenzoli M，et al.Use ofpolylactic acid implants to correct facial lipoatrophy in humanimmunodeficiency virus 1-positive individuals receivingcombination antiretroviral therapy[J].Arch Dermatol， 2006，142（3）：329-334.

[34]于建春，于蒙溪.額部注射左旋聚乳酸美容致右眼失明一例[J].中国实用眼科杂志， 2016，34（9）：1020-1021.

[35]庄岩，刘春军，杨明勇.眼动脉及其分支栓塞：严重的面部注射填充术并发症[J].中国美容整形外科杂志，2015，26（5）：310.

[36]Hamilton T K， Burgess C M. Considerations for the use of injectable Poly-L-lactic acid in people of color[J].J Drugs Dermatol，2010，9（5）：451-456.

[收稿日期]2020-10-22

本文引用格式：董诚挚，朱辉.注射用聚左旋乳酸在体表软组织充填中的应用现状[J].中国美容医学，2022，31（2）：182-185.

3785500589224