硫酸氢氯吡格雷的合成工艺研究

曹小伟

摘要：氯吡格雷属于新型拮抗血小板聚集的一种药物，表现为噻吩并吡啶类化合物，存在着疗效显著的特点，但生产技术难度较高。本文主要结合手性源原料直接合成的方式，对硫酸氢氯吡格雷的合成进行了分析。

关键词：硫酸氢氯吡格雷; 合成工艺; 路线

【中图分类号】 F763    【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）03--01

作为一种血小板聚集抑制剂，硫酸氢氯吡格雷（Clopidogrel bisulfate，CB），可以选择性的抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体的结合，从而抑制血小板的聚集。下面就结合手性源原料直接合成的方式，对其合成进行了探究。

一、手性源原料直接合成分析

為了能够防止对邻氯苯甘氨酸（（RS）-3-17）的拆分，起始料可以选择（S）-邻氯苯甘氨酸（（S）-3-17），路线如图1所示。通过甲酯化之后，和2-（2-噻吩基）乙醇对甲苯磺酸酯（3-19）形成SN2反应，同时生成（S）-2-（2-噻吩乙胺基） （2-氯苯基）乙酸甲酯（（S）-3-13），再通过甲醛与盐酸缩合环合直接生成（S）-氯吡格雷。

在亲核取代反应以及缩合环合反应的过程中，怎样确保产物不会出现消旋的情况，属于该路线的难点[1]。缩合环合反应属于最后环节，结合Clark-Eschweiler胺的还原烷基化反应以及Mannich 反应合成反应机理，判断该反应过程表现如下：

现阶段，此环境主要通过Mannich反应的机对其予以解释，电子转移的过程表现为：

对于以上涉及到的（S）-氯吡格雷合成工艺路线而言，均属于将手性源融入到最初原料中合成，能够防止大部分产物出现被浪费的情况，有利于降低生产成本。同时，郑州大学药学院刘宏民院长课题组，结合将手性源作为原料的路线，怎样避免产物不出现消旋化的问题，设计了新方法[2]，相关路线如下：

此条路线中采取了具有极高选择性的硝基苯磺酰氯，通过-ONs代替-OTs作为离去基团，得到的产物在手性结构方面受到的影响极小，可以忽略，合成的目标产物e.e.值高达99.8%。

二、结语

综上所述，手性源原料直接合成的方式存在生产成本低等特点，并且通过革新后，解决了消旋化的问题，应用前景良好。

参考文献：

[1]关展姬，韦翔予，甄维聪，谭翘楚，傅晓仪，王俊哲.硫酸氢氯吡格雷片的制备及其体外评价[J].广东化工，2021，48（15）：75-77.

[2]伍邦青，贺英菊，尹宗宁，张志荣，邓黎.硫酸氢氯吡格雷脂质体的制备和表征[J].四川大学学报（医学版），2021，52（04）：630-636.

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