D-二聚体在临床疾病中的研究进展

韩琳 冷雪芹

D-二聚体（D-dimer，DD）是纤溶过程中交联纤维蛋白的降解产物，是凝血和纤溶系统激活的标志物。机体发生严重炎症时，D-二聚体水平会明显上升。本文对已被证实的多种严重疾病与D-二聚体之间的相关性以及D-二聚体在临床疾病中的应用价值进行综述，为相关疾病预防、治疗及预后提供参考。

1 D-二聚体概述

1.1 D-二聚体的形成过程 D-二聚体的形成需要三个酶的活性：凝血酶、激活因子ⅩⅢ和纤溶蛋白酶。当人体可溶性纤维蛋白原由凝血酶转化为纤维蛋白单体之后，即开始D-二聚体形成过程。随之，这种单体又通过基于蛋白质内变构变化的非共价作用产生纤维蛋白聚合物，其为凝血酶从N-末端结构域裂解纤维蛋白多肽的产物。纤维蛋白通过与凝血酶激活的ⅩⅢ因子相互作用而增强，ⅩⅢ因子被凝血酶激活后，将相邻纤维蛋白单体的D结构域交联，纤维蛋白凝块经纤溶酶消化产生D-二聚体分子[1]。

1.2 D-二聚体的意义 D-二聚体是凝血和纤溶系统激活的标志物，也是血栓形成过程和溶栓的间接标记物，其具有独特的性质。同时，Robson等[2]发现D-二聚体可以在体外激活单核细胞释放促炎细胞因子。各种炎症介质激活凝血系统，从而下调天然抗凝机制[3]。因此，D-二聚体不仅是纤溶激活的生物标志物，还可能提示全身炎症反应[4]。

2 D-二聚体的临床应用

2.1 D-二聚体与静脉血栓栓塞 静脉血栓栓塞（Venous thromboembolism，VTE）发病率、复发率高，长期并发症发生率高，肺栓塞死亡率高。VTE首次发作后，患者需接受为期3个月的抗凝治疗。对无暂时性VTE危险因子的患者以及活动性肿瘤患者，如果出血危险性不高，建议进一步抗凝[5]。 D-二聚体提示疾病较为严重，D-二聚体水平急剧升高的患者往往有一种或多种严重情况。而D-二聚体阴性结果可用于排除深静脉血栓或肺栓塞的可能诊断，从而减少侵入性和费用昂贵的进一步检查[6]。临床如遇到怀疑肺栓塞患者，D-二聚体水平极度升高，但CT血管造影结果为阴性，应评估导致D-二聚体水平异常升高的其他原因。

2.2 D-二聚体与恶性肿瘤 恶性肿瘤可诱导体内内外源性凝血系统及纤维蛋白溶解级联反应的活化，使肿瘤患者存在不同程度的血液高凝状态，活化的凝血物质可增加恶性肿瘤的生长速度，提高肿瘤的侵袭、转移能力，同时促使恶性肿瘤血管生成[7]。研究也证实恶性肿瘤是血栓形成的独立危险因素，同时血栓在不同肿瘤中发病率为4%～20%，是仅次于肿瘤进展的第二大致死原因[8，9]。异常升高的D-二聚体水平与癌症相关，约1/3的VTE患者患有癌症，在D-二聚体＞20 000μg/L的患者中，癌症患病率＞40%[10]。在未发生VTE的癌症患者中，D-二聚体升高程度与生存率相关[11]。在VTE患者中，D-二聚体水平＞4 000μg/L的患者在随访期间癌症发病率增加[12]。在另一项研究中，27.5%的D-二聚体水平＞8 000μg/L患者患有或发展为癌症[11]。

2.3 D-二聚体与肝硬化 肝硬化在全球范围内发病率和死亡率较高，代偿期肝硬化患者通常无明显症状，失代偿期患者肝脏功能会迅速下降，可能发生大出血、感染、肝衰竭、肝性脑病、肝癌等并发症，危及生命[13～15]，5年生存率仅为19%～35%[14]。研究表明，全身促炎、氧化应激、代谢变化是导致肝硬化发生发展的主要因素[16，17]，这种体内环境变化在多器官功能障碍的发展中也起主要作用。也有研究报道，此改变可能由肠道细菌和/或细菌产物的全身播散导致，包括病变肝脏的危险相关分子模式以及通过激活免疫细胞激发促炎症介质的释放[18，19]。纤维蛋白降解产物D-二聚体是凝血和纤溶的敏感指标，同时还可以在体外激活单核细胞释放促炎细胞因子。在临床上约70%的肝硬化患者，病情可能由内毒素血症引发的凝血激活继发性纤溶亢进和凝血消耗而复杂化。肝功能损害引起的内毒素变化可被视为凝血和纤溶系统激活的警示信号[20]。目前D-二聚体已应用于失代偿性肝硬化中，主要目的是改善有效血容量或防止其恶化。

2.4 D-二聚体与冠状动脉粥样硬化性心血管疾病冠状动脉粥样硬化性心血管疾病（Coronary heart disease，CAD）的诊治和治疗技术目前已得到明显提高，然而CAD患者仍然面临较高的死亡风险和新的心血管事件。除传统冠心病危险因素如高血脂、高血糖、高血压等，慢性应激、炎症、氧化应激、心肌损伤和心肌拉伸等生物标志物是预测CAD患者预后的重要工具[21]。D-二聚体阳性是冠状动脉缺血的一个附加诊断标记物，当体内处于高凝状态和（或）纤溶功能受损时，会加速动脉粥样硬化斑块上闭塞性血栓的形成而诱发动脉血栓。实验室指标D-二聚体在循环中的半衰期相对较长，并且对静脉穿刺激活不敏感，Salvioni等[22]认为D-二聚体是正在进行的血栓形成和溶解的标志，建议将D-二聚体添加到急诊科的临床决策模型中，并用于监测急性心肌梗死后的溶栓效果。

2.5 D-二聚体与脓毒血症 当机体受到感染时，凝血因子可直接被激活或者炎症通过损害毛细血管内皮细胞而释放出细胞因子（IL-6、IL-8、TNF-α等），并同时激发单核细胞表达组织因子。各类因子在体内启动凝血机制后，就会产生微血栓，进而导致纤溶亢进，此时体内D-二聚体水平将升高[22]。脓毒症患者对感染有普遍宿主反应，包括凝血激活增加、抗凝减少、纤维蛋白溶解受损、内皮损伤和炎症活动，其在致病微生物组之间相似。最新研究得出结论，D-二聚体水平升高的患者应考虑感染及脓毒症，在这项研究中，D-二聚体水平预测院内脓毒症死亡率的准确性取决于白细胞计数和血管升压药治疗，D-二聚体水平的低值和极高值均与较高的死亡风险相关[23]，由此可见，D-二聚体异常与脓毒症患者的疾病严重程度和死亡结局有关。

2.6 D-二聚体与新型冠状病毒疾病 研究新型冠状病毒疾病（2019-coronavirus epidemic，COVID-19）患者D-二聚体增加的机制可能有助于疾病管理。新型冠状病毒疾病因血栓形成、弥散性血管内凝血（DIC）和细胞因子风暴的进展而恶化[24]。D-二聚体水平升高可能是由于病毒感染引起的炎症反应，内皮细胞功能障碍增加了凝血酶的产生，同时低氧增加血液粘度和转录因子依赖的信号通路，以及年龄、基础条件和长期住院，增加患者凝血功能紊乱的风险。临床数据显示，新型冠状病毒疾病中最常见的凝血/纤溶异常是D-二聚体增加，并与预后有关[25]。

2.7 D-二聚体与其他疾病 D-二聚体与纤维蛋白原、APTT和血小板计数均为诊断DIC的指标，尤其是D-二聚体水平急剧升高对DIC的诊断具有重要意义[26]。少数胃肠道疾病患者会出现D-二聚体水平升高，主要是胃肠道出血或炎症[27]。愈合伤口、炎性渗出物或吸收血肿的血管外纤维蛋白降解可导致D-二聚体水平升高[10]；D-二聚体水平随年龄增长而升高，常规D-二聚体比年龄校正后的D-二聚体有更高的假阳性率，虽然二者均有较高的灵敏度[28]。一项临床研究证实了上述结论，招募406例50岁以上患者，每例患者均行床边超声检查，并在手术前收集D-二聚体浓度。采用多元Logistic回归和受试者工作特征曲线（ROC）分析计算常规D-二聚体和年龄校正后的D-二聚体曲线下面积（AUC）分别为0.685（0.499～0.696）和0.795（0.611～0.881）,与常规D-二聚体相比，年龄校正后的D-二聚体对DVT的筛查效果更好，具有一定的临床应用价值[29]。D-二聚体在预测患者死亡风险中也有一定的意义，与死亡患者相比，存活患者的凝血标志物总体改善[30]。

3 小结

D-二聚体在多种严重疾病中不同程度升高，不仅可做为纤溶激活的生物标志物，还可能提示全身性的炎症反应，对于疾病症状的评估具有重要意义。但由于其缺乏特异性，在临床上需根据不同临床表现及实验室检查鉴别其实际意义。临床中可进行大样本实验研究或者联合其他因子观察，以研究D-二聚体在相关疾病中的临床价值，为该病防治、诊断和预后提供参考。