从源头到转化，科学家揭秘新药的诞生

文 高瑞怡（实习）

在电影《我不是药神》中，为了帮助上万名癌症患者续命，“药神”程勇铤而走险远赴印度走私低价靶向药“格列卫”。电影上映后，随着一轮又一轮医保改革，超过50种抗肿瘤药物被纳入医保，不少“天价药”变成了“平价药”，大大减轻了患者的负担。

如今，我国原创第三代“格列卫”上市已满一年。从仿制到原创，经过数十年不懈努力，许多昔日“神药”不再需要依赖进口，我国创新药已接近国际水平。在钱塘区医药港小镇浙江大学智能创新药物研究院里，有一群科学家用人工智能辅助新药研发，让一批又一批创新药从实验室走向临床，让更多患者迎来生命的春天。

杨 波浙江大学智能创新药物研究院常务副院长

杨波：科研一定要有用，我首先想要的是转化

“新药研发首先考虑的必须是能够转化，让药物能够真正治疗病患。在这方面，我从导师身上学到了很多。”浙江大学智能创新药物研究院常务副院长杨波，谈起她对新药研发认识上的转变记忆犹新。

二十年前，杨波在美国南加州大学凯克医学院攻读博士后，跟随Josh Neman教授开展儿童神经母细胞瘤方面的研究。一直以来，论文发表期刊层次、影响因子、发文量等都是困扰国内许多科研人员的学术评价指标，对杨波来说也不例外。然而，来到美国后，导师Neman教授的许多做法让她出乎意料。Neman教授本身是一名医生，他通过临床收集，在实验室中搭建了一块液氮保存区域，用于存放从开始诊断到治疗、复发、死亡的一整套儿童神经母细胞瘤原代细胞。在他研发药物时，这些活体细胞可以随取随用进行实验，这样一套完全针对药物研发的实验室体系至今国内依然罕见。

“依靠这套活体细胞系统，Neman教授每次研发的成果都直接在患者来源的肿瘤原代细胞上做实验，判断有效后再进行动物实验验证。这与我们现在先依据靶点设计分子、再进行细胞与动物实验、而后开展临床实验的做法大相径庭。”更让她震惊的是，因为研发的药物是提供给儿童的，Neman教授甚至会亲自品尝化合物的口感，判断儿童是否乐于接受。

在一次交谈中，杨波谈起当时打算在高影响因子的期刊上发表论文，Neman教授笑着问她：“影响因子是什么？”Neman教授与许多制药企业都有合作，科研成果的转化率非常高，他告诉杨波，当一款真正能起效的药物被研究出来时，科研者一定会对其分子结构保密，而不会发表出来，直到这款药物上市，人们才会知道它的真实结构式。“所以，我现在也这样告诉我的学生，新药研发不可以盲目参考文献，也不能单以影响因子判断文献的可参考价值。”

“科研一定要有用，我首先想要的是转化”，这是美国留学期间，Neman教授给杨波留下的最深刻的印象。回国后，杨波将这套理念引入团队。2008年，杨波申请到国家“十一五”重大新药创制专项，从此开始搭建一整套创新药物研发体系和一系列转化应用研究与技术服务平台。由她牵头建设的浙江大学智能药物研究院围绕原创新药研发建立了临床、新药研发、基础研究有效协同的转化应用研究体系，开展的自主新药研发项目达30余项。同时，研究院也是一个包含了新药靶点发现与确证、药物分子设计与合成、生物活性评价、药物安全性评价、药物分析测试等全新的、全链条的综合性产业服务平台，成立两年多来，已与100多家医药企业建立合作关系，帮助海归创业的小微医药企业快速成长。

“就如同支付宝打破了原有的银行支付体系，苹果打破了诺基亚、摩托罗拉一统手机天下的局面，微信打破了电信运营商的垄断，往往是新的理念产生了颠覆性的技术，突破了行业发展的瓶颈，重构了产业上下链，从而推动了产业的变革和快速发展。”杨波这样来比喻人工智能技术对新药研发发挥的作用。

“《‘健康中国2030’规划纲要》提出重点部署创新药物研发，进一步提高科技创新对医药工业增长贡献率和成果转化率。创新药物的研发比仿制药难很多，目前，所有靶向药物的靶点源头上都是国外先发现的，我们要突破‘卡脖子’瓶颈，将主动权掌握在自己手中，就必须自己发现新靶点，而要验证靶点可成药性，必须结合大量数据进行大量实验。在这个过程中，我们将药物、靶点千变万化的结构，编写成各种算法，转变成机器语言，通过机器学习等人工智能技术进行大量计算，可以辅助药物设计并对结果进行矫正。”杨波期待着，用人工智能开启一场对生物医药产业的颠覆与突破。

何俏军浙江大学智能药物研究院副院长

何俏军：研发临床所需要的重磅新药是我们的终极目标

VEGFR抑制剂是一种小分子抗肿瘤血管生成药物，是目前能有效抑制肾细胞癌、乳腺癌等癌症发展的靶向药。但服用这类药物有一项最常见的副作用，就是会造成皮肤毒性反应，出现皮疹、甲沟炎及甲裂、黏膜炎等症状，对患者造成重大影响。

2020年，杭州市第一人民医院肿瘤内科接收了一名来自金华的转诊病人黄大伯，他正经受着三级皮肤毒性反应带来的痛苦。因长期服用VEGFR抑制剂，黄大伯的手足皮肤和黏膜出现了溃烂，已经到了无法站立、持物，生活难以自理的地步。但不服药，肿瘤进展就无法控制，这让黄大伯陷入了进退两难的境地。

这趟杭州之行，让黄大伯倍感惊喜——服用SIRT1抑制剂后，仅7天，皮肤毒性症状就得到了有效缓解，可以下地活动了，他的家属激动地在病友群内分享了这一疗法。在此之前，病友群内一些患者也同样出现了严重的药物毒性反应，但因无法接受症状对生活的影响，最终选择放弃使用VEGFR抑制剂进行靶向治疗。可以说，SIRT1抑制剂临床治疗方案，极大减轻了这类患者的痛苦，延续了他们对生活的希望。这套治疗方案，正是来自浙江大学智能药物研究院副院长何俏军团队的研究成果。2021年，这项研究成果转让企业后应用于临床，成为生物医药领域研究成果高效转化的经典案例。

“在四校合并前，浙大药学院已经布局了新药创制的平台。”从1993年至今，何俏军一直在浙江大学药学院从事肿瘤药理、药物毒理学等方面的研究，曾作为访问学者在美国南加州大学从事与肿瘤治疗相关的细胞分化分子机制研究。2003年归国后，何俏军着手建设浙江大学药物安全评价研究中心。2007年，浙大安评中心正式成立，这是由国家药监局认证国内领先的医药研发专业公共技术服务平台，不但集聚了100余名医药研发专业技术人才，还与50余家知名医药企业开展深度合作，已协助企业取得1类新药的临床试验批件40余项，为院校与生物医药产业架起了转化合作的桥梁。

“在新药研究过程中，人工智能算法在靶点发现、小分子设计、成药性评价等方面，有着巨大的应用空间，这方面西方发达国家已走在科技前沿。”何俏军说，中国新药研发已经从模仿创新迈向了原始创新的新阶段，必须拥有自己的核心技术。依托浙江大学的科技创新能力、人才资源优势，结合钱塘区良好的产业基础、前瞻的产业规划，2019年11月，浙江大学智能创新药物研究院带着使命诞生，“其终极目标，就是研发临床所需要的重磅新药”。

2022年11月，杭州市浙大智药院小分子创新药概念验证中心入选杭州市首批概念验证中心。“我们要做的，就是为创新药物研发提供一切必要的验证条件，如实验场地、项目资金、人才团队等，缩短原创新药研发周期、提高研发成功率，打通生物医药领域科技成果转化的‘最初一公里’。”对未来，何俏军充满信心。

侯廷军浙江大学药学院特聘教授

侯廷军：为了研发新药，我们要发展关键人才和关键技术

如果将新药靶点的发现形容为一把锁，那么开启这把锁的钥匙，就是利用小分子化合物对靶标结构进行筛选与开发。浙江大学药学院特聘教授侯廷军，就是为新药靶点“配钥匙”的人。

侯廷军拥有长达20余年的计算机辅助药物设计和应用研究经验，他负责的创新药物靶标发现平台研发出的IGN、MCMC、RTMScore、RELATION等多套人工智能辅助药物发现方法和计算工具，将三维的化合物结构式与蛋白空间转化为二进制的机器语言，高效并高精度地进行虚拟筛选、全新药物设计、成药性预测等，正在突破新药研究的瓶颈极限。

蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）是一种新兴的药物治疗手段，其可介导靶蛋白和E3泛素连接酶间的相互作用，并通过泛素-蛋白酶体系统实现对靶蛋白的特异性降解。但受限于PROTAC的分子特性，设计出高选择性、高活性、可口服的PROTAC分子仍困难重重。因此，迫切需要构建一个全面的PROTAC信息系统用于帮助研究者进行理性设计。2020年，侯廷军带领团队创建了首个PROTAC在线数据平台，囊括了化学结构、生物活性、理化性质在内的多种数据，现已成为PROTAC领域的重要数据资源，被众多国际权威期刊正面引用和介绍，平台访问量已突破75000次。在此基础上，侯廷军团队又推出了2.0版本，利用自主开发的PROTACModel建模方法，为活性较好的PROTAC分子构建了相应的三元复合物计算模型，辅助研究者进行合理设计。

“新药研发存在周期长、费用高和成功率低等特点，研发一种新药从起步到上市大约需要13年时间，平均成本高达26亿美元。”侯廷军说，“人工智能是会学习的计算机程序，已逐渐应用于药物研发的各个环节，大大减少了新药研发成本和时间。”

2022年9月，侯廷军作为首席科学家，与360集团副总裁邓亚峰合作创立碳硅智慧科技发展有限公司，现已建成业内领先的一站式新药发现平台DrugFlow，发展了具有自主知识产权的算法模型，开发了靶标评估、虚拟筛选、先导化合物优化、成药性预测等计算模块，从而帮助药化专家更高效、便捷地找到潜在成药分子。

面对我国新药研发原始创新力与欧美发达国家的巨大差距，侯廷军教授认为，我国生物医药研究基础薄弱、生命科学基础研究与新药创制不能有机衔接、传统药学与新兴学科结合不紧密等，导致人才培养相对市场需求滞后。

2019年4月，教育部批准浙江大学设立人工智能药学工程学位硕士项目，由工程师学院、药学院、计算机与科学学院联合培养高层次、复合型的新药研发人才。侯廷军乐观地预测，未来，有了大量人才的加入，随着相关制度的优化，院校与产业界将会形成良性互动，杭州有着信息产业的集群优势和科研院所的研发优势，新药科研成果将走出高墙大院，面对十亿级市场的广阔空间。在此机遇下，我国也将迎来从制药大国向制药强国的跨越式发展。