基于“肝肾同源”理论探讨肝肾不足型非酒精性脂肪性肝病的治疗*

陈 萍，娄 静

(1.开封市中心医院，河南 开封 475000； 2.河南省中西医结合医院，河南 郑州 450004)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)已是全球常见的慢性肝病[1]。随着生活方式的改变和社会人口的老龄化，全球患病率逐渐上升。研究显示，全球患病率为25.24%，其中南美和中东的患病率最高，非洲患病率最低[2]，而我国患病率达30%[3]。估计至2030年，50～59岁的患病人数将超过总患病人数的20%[4]。该病起病隐匿，初期无症状或者症状轻微，部分患者仅表现出乏力、右上腹轻度不适、肝区隐痛等，因症状不明显，多在常规体检时因肝功能异常而被发现[5]。目前，NAFLD已成为我国第一大慢性肝病和健康体检时肝脏生化指标异常的首要原因[6]。因其发病机制较为复杂，至今仍无特效西药和公认的标准化治疗方案，故临床治疗较为棘手，若不尽早干预，可能会发展为肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌而导致死亡[7]。中医在治疗肝肾不足型NAFLD取得了良好效果。基于此，遵循中医整体观念，从中医学“肝肾同源”理论出发，采用辨证论治的诊疗思维为临床治疗肝肾不足型NAFLD提供理论指导。

1 “肝肾同源”理论渊源

肝属东方甲乙木，为阴中之阳脏；肾属北方壬癸水，为阴中之阴脏。《素问·五运行大论篇》云：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生肾，肾生骨髓，髓生肝。”这里的“髓生肝”即为“肾生肝”“水生木”之意，指出了肝肾两脏之间关系密切，体现了中医学的整体观念，为临床运用“补肾生髓成肝”治疗肝病提供了理论基础。金元时期，李东垣在《内外伤辨惑论》中曰：“自古肾肝之病同一治，以其递相维持也。”对“肝肾同源”理论进一步阐发和总结，首次提出了“肝肾同治”的见解。至明代，李中梓《医宗必读》曰：“东方之木，无虚不可补，补肾即所以补肝；北方之水，无实不可泻，泻肝即所以泻肾。”明确提出了“肝肾同治”的学术思想，标志着“肝肾同源”理论体系正式形成。清代，《张氏医通·诸血门》载有“气不耗，归精于肾而为精，精不泄，归精于肝而化清血”。指出肝血为肾精所化生，肾精充足，肝才能血充气畅，疏泄条达，正所谓母子相生，精血同源。精血同源于水谷精微，肝血肾精荣则俱荣，损则俱损，故把“肝肾同源”称为“乙癸同源”“精血同源”。

1.1 肝肾精血互化

《灵枢·本神》云：“肝藏血。”说明肝内只有储藏充足的血液才能化生和濡养肝气，维护肝气的冲和条达，保证疏泄功能的正常发挥。《黄帝内经》曰：“肾藏精，肝藏血，精聚为髓，精髓化生为血。”即肾有贮存、封藏精气之功能，肾精可化生肝血，肝血可化生肾精，肝肾精血互生互化。《寿世传真》曰：“人身液化为血，血化为精。”精气归于肾则生精，归于肝则化血，故肝肾之阴相互滋养，精血之间相互滋生和转化，共同维持机体平衡。

1.2 肝肾藏泻互用，阴阳互资互制

肝主疏泄，肾主封藏。《素问·藏气法时论篇》曰：“肝病者，两胁下痛引少腹。”《素问·六节藏象论篇》曰：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也。”石寿棠撰《医原》云：“肾中真阴之气……以养肝木，则木气敷荣，血充而气畅矣。”肾阴充盛则上滋肝木，肝阴得到充养则下藏于肾，使肾阴旺盛，肾气闭藏，开合有度。肾主封藏功能正常，可制约肝之疏泄太过，助其疏泄不及。肾精依赖肝血的补充，肝血依赖肾精的滋养，共同制约肝阳升发太过，同时肾阳又资助肝阳，以防肝脉过寒。总之，肝肾之间相互为用，共同维持肝肾之间的阴阳协调平衡。

2 肝肾不足型NAFLD的中医病因病机

NAFLD属中医学“肝癖”“胁痛”范畴，其临床表现以一侧或两侧胁肋部疼痛为主症。巢元方《诸病源候论》曰：“癖者，谓僻侧在于两胁之间。”《太平圣惠方》曰：“癖者，侧在两肋间，有时而僻，故曰癖。”沈金鳌《杂病源流犀烛》曰：“癖者，匿也，潜匿两肋之间，寻摸不见，有时而痛，始觉有物。”《医学传灯·积聚症瘕痃僻痞块》曰：“僻者，隐在两胁之间，时痛时止，故名曰癖。”严用和《济生方·胁痛评治》曰：“夫胁痛之病……攻于左，则左胁痛，攻于右，则右胁痛，移逆两胁，则两胁俱痛。”张景岳《景岳全书》曰：“内伤虚损，胁肋疼痛者，凡房劳过度，肾虚羸弱之人，多有胸胁间隐隐作痛，此肝肾精虚，不能化气，气虚不能生血而然。”《金匮翼·胁痛统论》曰：“肝虚者，肝阴虚也。阴虚则脉绌急，肝之脉贯膈布胁肋，阴血燥则经脉失养而痛。”历代医家指出了肝癖的病因病机为素体虚弱，久病耗伤；或者房劳过度，精血亏虚。该病病机为肝病日久，邪必损正，肝阴不足，久而及肾，致肾阴亏虚；或肾阴不足，水不涵木，最终导致肝肾不足，精亏血少，血不养脉，脉络失养，不荣则痛而致胁肋间隐隐作痛；病位在肝，与肾脏密切相关，肝肾不足、肝络失养、不荣则痛是其基本病机，而肝肾不足是肝癖发生发展的内在病机。中医学认为，精血充盛是维持生命活动的重要基础，只有精充血足，肝脉得养，胁肋部隐隐作痛等症状才能改善。因此，滋肾柔肝，肝肾同治，促使肝肾之间达到平衡状态。

3 肝肾不足型NAFLD形成机制的现代研究

肝肾不足型NAFLD发病机制较为复杂，具体的发病机制仍尚待探索。胰岛素抵抗导致的肝脂肪变性是“一次打击”学说，在氧化应激和脂质过氧化反应等作用下肝细胞发生损伤为“二次打击”学说，在“二次打击”学说基础上又提出了“多重打击”学说。目前“多重打击”学说为NAFLD的发病机制提供了更有说服力的解释，该学说包括线粒体功能异常、内质网应激、肠道菌群失调、自噬、脂毒性、炎性细胞因子的聚集等多重打击因素。相关研究[8]显示，线粒体功能异常引起肝细胞代谢功能异常，导致三磷酸腺苷生成不足、活性氧(ROS)过度生成，引起肝细胞内质网应激，加剧肝细胞损伤，促进NAFLD的进展。肠道菌群失调已被视为NAFLD的关键因素，肠道屏障的破坏可导致细菌及其代谢产物的易位和免疫系统异常活化，引发肝脏炎症和损伤[9]。在NAFLD后期，自噬被过度激活，导致肝细胞损伤进一步加重[10]。肝细胞脂毒性物质能够激活氧化应激、内质网应激、细胞死亡、炎症，当肝细胞中脂毒性物质水平超过肝细胞的转化及运输的能力时，肝细胞损伤更重，病情进一步恶化。NAFLD是种类多且较复杂的多种打击因素之间相互协同又相互叠加的病理反应，而这种病理反应最终导致该病的发生和发展。近年来，随着NAFLD的发生率逐年升高，给人们的健康带来严重危害，因其发病机制复杂，长期效果尚有待进一步临床研究证实[11]。深入了解NAFLD的致病机制，寻求有效的治疗靶点至关重要[12]。

4 基于肝肾同源理论治疗肝肾不足型NAFLD

4.1 采用滋肾柔肝法治疗肝肾不足型NAFLD

依据“肝肾同源”理论，结合肝木和肾水的生理特性进行辨证论治。肝体阴而用阳。肝藏血，以血为体，血属阴，肝体为阴，且喜柔润，化生阴血以濡养肝气，维护肝气充沛，使肝体柔和。肾藏精而喜润恶燥，燥胜则伤津，易使肾之阴津亏耗，而肾阴为脏腑阴液之本，肾阴充足则肝脏得以滋润。对于肝肾不足型NAFLD的治疗应在养阴益肾基础上辅以柔肝药物。此和潘氏[13]治肝观点一致，依据前人“肾不可泻，肝不可补”的临证之诫，应以滋肾柔肝、肝肾同治为基本法则，固护肝阴以利肝体而不用伐肝的药物治疗，否则会引起愈疏愈虚。历代医家在肝肾同源、精血同源理论指导下运用滋肾柔肝、肝肾同治之法治疗肝肾不足型NAFLD，临床疗效独特。

4.1.1 采用中医药治疗肝肾不足型NAFLD

六味地黄丸治疗肝肾不足型NAFLD效果良好。此方出自钱乙的《小儿药证直诀》，由金匮肾气丸化裁而来，《正体类要》正式更名为六味地黄丸。全晓红等[14]通过研究发现六味地黄丸能有效改善NAFLD大鼠肝功能，对肝细胞具有保护作用，通过改善超氧化物歧化酶、丙二醛、甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)水平治疗NAFLD。六味地黄丸方由熟地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻6味药物组成。方中熟地黄为君药，填精益髓，滋补阴精；臣药山茱萸补益肝肾，山药补肾固精；君臣相配，重在滋补肝肾。佐以茯苓、泽泻、牡丹皮，寓泻于补，助肾主水之用。诸药合用，滋肾柔肝，肝肾同治。陈瑜[15]在常规治疗的基础上加服六味地黄丸治疗NAFLD，能显著增强调血脂作用，控制炎症反应，稳定和改善肝脏生理学和形态学指标，促进肝功能的恢复。吴耀南继承前人经验，结合临床实践，对于肝肾不足型NAFLD患者给予六味地黄丸加减治疗，患者胁肋隐痛等症状改善，脂肪肝由中度变为轻度，肝、肾功能及血脂均恢复正常[16]。依据肝肾同源理论，肝肾精血同源相生，肝病日久，精血衰弱，肾脏运化功能受到影响，故肝功能异常，肾功能也会出现不同程度的变化[16]。李卓家等[17]通过研究发现，肝肾不足型NAFLD患者的TC、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平显著高于其他各组，其上升与肝肾不足密切相关。故临床上肝肾不足NAFLD运用六味地黄丸肝肾同治，在改善临床症状和肝功能同时，亦能改善肾功能和血脂。

近年来，一贯煎运用于肝肾不足型NAFLD的研究逐渐增多，该方出自魏玉璜的《续名医类案》，由生地黄、枸杞子、当归、川楝子、北沙参和麦冬组成。方中生地黄、枸杞子相配滋养肝肾之阴以涵养肝木，当归补血养肝，川楝子涵养肝阴，4药相合，补肝之体，适肝之用；配伍沙参旨在清金制木；配伍麦冬旨在培土荣木。诸药合用，肝阴得养，肾阴得充，肝气自平，胁肋隐痛等症状自愈。郑嘉琦等[18]研究显示，一贯煎对肝肾不足型NAFLD疗效确切，主要是有效药物成分能通过调控机体多种信号通路多环节、多靶点使药物发挥作用，促使疾病尽快向愈发展。杨斯皓等[19]研究显示，在对照组用药基础上给予一贯煎和六味地黄汤加减治疗2型糖尿病合并NAFLD，能够明显提高临床疗效，调节血糖、血脂，改善肝功能和血管内皮功能，安全性好。一贯煎偏滋补肝阴，六味地黄丸偏滋补肾阴，两方合用相得益彰。

4.1.2 采用中医外治法治疗肝肾不足型NAFLD

目前，运用穴位敷贴、耳穴压豆、针灸、穴位埋线等中医外治法治疗肝肾不足型NAFLD已取得良好效果。中医外治法是中医独特的治疗方法，始于《黄帝内经》，成形于仲景，发展于师机。吴师机《理瀹骈文》曰：“外治之理即内治之理，外治之药即内治之药，所异者法耳。”在中医整体观指导下，药物等透过肌肤、孔窍等深入腠理、脏腑，再通过经络直接作用于局部病变部位或全身，使机体达到平衡状态。

穴位贴敷法是以中医经络学说为依据，通过穴位刺激及药物透皮吸收作用治疗疾病的方法[20]，既有穴位刺激的作用，又能使药物的有效成分通过皮肤组织吸收。穴位敷贴方法简便安全，无痛苦，同时能够保持较长的作用时间[21]。因此，对于起病慢、缺乏特异性症状、发病隐蔽的肝肾不足型NAFLD患者最为适宜。清代名医徐灵胎曾谓：“用膏贴之，闭塞其气，药性从毛孔而入其腠理，通经贯络，或提而出之，或攻而散之，较之服药尤有力，此至妙之法也。”将滋肾柔肝的中药敷贴于患者的肝俞、肾俞、三阴交等穴位上，通过经络的贯通运行，联络肝肾，沟通表里，使药物借助穴位刺激、渗透吸收，通过经络传导来调整肝肾不足之经气。李晓华等[20]采用中药联合穴位贴敷治疗NAFLD，结果显示该法可改善患者肝功能及血脂水平，抑制炎症。

近年来，耳穴压豆法治疗肝肾不足型NAFLD效果明显。将压豆贴于耳部肝、肾区域敏感压痛点或结节上，通过按、揉、捏等手法刺激，疏通经络，使肝肾处于平衡状态。朱震亨《丹溪心法》曰：“盖十二经脉，上络于耳。”耳为诸宗脉之所附。孔杜娟等[22]研究显示，用耳穴压豆联合阿托伐他汀治疗NAFLD疗效确切，能够改善肝功能，降低血脂水平。针灸疗法作为中医学的重要分支，具有改善肝脏脂质代谢和肝脏炎症的作用，其多靶点、多方位、针对性强的优势日益突出[23]。赵闫等[24]对815例NAFLD患者进行了meta分析，结果显示，试验组与对照组在临床总有效率、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、TG、TC水平方面差异具有统计学意义(P<0.05)，表明针刺结合药物治疗NAFLD疗效明显优于单纯药物。

穴位埋线法是针灸疗法的延伸，目前，此方法用于治疗肝肾不足型NAFLD疗效良好，有普通针刺的作用效果，又有针刺“静以留之”的长期作用。在选定的肝、肾穴位处埋入高分子可吸收性外科缝线，使产生温和而持续的刺激，以促使肝肾之间平衡。李永丰等[25]的研究显示，穴位埋线治疗能有效改善患者临床症状，降低ALT、AST、TC和TG的水平。

4.2 运用西医学治疗肝肾不足型NAFLD

生活方式干预法、保肝护肝等治疗方法同样可以用于肝肾不足型NAFLD的治疗。

4.2.1 采用生活方式干预法治疗肝肾不足型NAFLD

生活方式干预法是肝肾不足型NAFLD首选方法，即通过调整饮食和运动锻炼，或者两者联合降低体质量，以减轻肝脏的脂肪变性[26]。有研究显示，运动干预可使肝脏脂肪减少30.2%，而运动联合饮食可使肝脏脂肪减少49.85%[27]。王瑞等[28]研究显示，饮食治疗联合抗氧化膳食补充剂干预NAFLD，能改善患者的身体质量指数、体脂肪及肝酶、脂代谢、炎症指标及肝脏脂肪。有研究[29]发现，有氧活动和阻力训练可能通过不同的机制改善肝脏脂肪变。李美莺等[30]通过对NAFLD患者进行有氧运动和健康饮食指导，发现患者体质量、身体质量指数、碱性磷酸酶、白蛋白、γ-谷氨酰转移酶、ALT、TG都有较大幅度的降低。

4.2.2 采用保肝护肝法治疗肝肾不足型NAFLD

保肝护肝法主要加快毒物在肝脏的代谢而降低对肝脏的毒性，通过调控炎症信号通路、改善炎症反应以修复损伤的肝细胞。门冬氨酸-鸟氨酸具有促进肝细胞修复、降低肝细胞损害、减轻肝脏炎症反应的作用[31]。王子璇等[32]研究显示，门冬氨酸-鸟氨酸可激活谷氨酰转肽酶，清除对人体有害的自由基，促进肝细胞的修复与再生。复方二氯醋酸二异丙胺片通过降低游离脂肪酸浓度，减弱激素敏感性脂肪酶活性来修复受损肝细胞。来艳君等[33]研究得出，复方二氯醋酸二异丙胺片可改善肝脏能量代谢及肝细胞功能，促进受损肝细胞的修复。段明玲等[34]研究显示，双歧杆菌四联活菌片联合甘草酸二铵肠溶胶囊治疗NAFLD能够改善患者肠道屏障功能、肝功能及血脂代谢，抑制机体炎症反应。多烯磷脂酰胆碱是促肝细胞再生药物，修复受损的肝功能，改善和恢复线粒体、内质网等，能减少自由基的产生。黄利娟[35]采用还原型谷胱甘肽联合多烯磷脂酰胆碱治疗NAFLD，结果显示，可有效调节患者的血清酶水平，改善肝功能。

4.2.3 采用降脂法治疗肝肾不足型NAFLD

对于TC和LDL-C高、血清转氨酶轻度升高 (小于3倍正常值上限)的肝肾不足型NAFLD患者，可给予他汀类药物[36]，对于TG>5.6 mmol/L的患者可给予贝特类药物[37]。曹玉鹃[38]研究结果显示，在参照组基础上联合辛伐他汀治疗NAFLD疗效确切，改善肝功能，降低血脂水平，且安全性高。李钊等[39]将66例NAFLD患者采用随机数字表法平均分成两组，对照组给予双环醇片治疗，观察组在对照组治疗基础上给予非诺贝特片治疗，结果显示，观察组可调节机体血脂代谢紊乱，减轻肝细胞损伤，促进肝功能恢复。

5 小 结

“肝肾同源”理论作为中医学藏象学说的重要内容，在治疗肝肾不足型NAFLD方面具有重要的临床价值。肝肾不足是该病发生的内在病机，治疗关键在于滋肾柔肝，肝肾同治，精血互生，阴液互养，藏泄互用，精旺血足，肝肾之间始终处于平衡状态，则肝肾不足型NAFLD患者才向愈发展。随着人们对中医医学模式的认识，研究中医经典理论治疗肝肾不足型NAFLD成为热点。目前基于“肝肾同源”理论治疗肝肾不足型NAFLD已经取得了较好的临床效果。治疗中始终把“肝肾同源”理论贯穿在其中，遵循中医整体观念、辨证论治的诊疗思维，借助西医学研究、诊疗手段，治疗肝肾不足型NAFLD行之有效的方法亦会更多，可为今后探索肝肾不足型NAFLD防治提供新的思路。