儿童良性癫痫伴中央颞区棘波的诊治

范玉颖 刘雪雁 王 华

中国医科大学附属盛京医院小儿神经内科（辽宁沈阳 110004）

儿童良性癫痫伴中央颞区棘波(benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECTS)是最为常见的儿童局灶性癫痫综合征；通常也被称为儿童良性Rolandic 癫痫，是为纪念意大利的解剖和生理学家Luigi Rolando而得名。目前该病国内尚未统一命名，但根据2017 年ILAE 癫痫分类，建议称之为BECTS[1]。BECTS发病年龄多为3～13岁，高峰期为5～8 岁，约占儿童癫痫总数的15%～24%，人群患病率约为21/100000[2-3]。BECTS通常累及大脑中央前后回的下部，典型发作类型为局灶性发作，以口面部表现为核心症状，发作多在夜间或日间睡眠时，可进展为全面强直-阵挛发作(generalized tonic-clonic seizures，GTCS)。BECTS 病程中可演变为BECTS变异型(atypical BECTS)，表现为出现新的癫痫发作类型，如癫痫性负性肌阵挛（epileptic negative myoclonus4，ENM）、肌阵挛、不典型失神等。BECTS和BECTS变异型均可合并睡眠期癫痫性电持续状态(electrical status epilepticus during slow wave sleep，ESES)，或演变为Landau-Kleffner综合征 (Landau-Kleffner syndrome，LKS)。以往认为BECTS是一种良性癫痫，预后良好。近年来越来越多的研究发现，BECTS可存在广泛的神经心理功能损害，涉及注意力、语言能力、记忆力、情绪、运动功能等诸多方面[4]。BECTS 并不都是良性病程，因此，国际抗癫痫联盟(ILAE) 在2017 年新的癫痫分类框架中，将BECTS归为自限性局灶性癫痫[1]。约97%的BECTS患儿在14岁时疾病自然缓解[5]。尽管BECTS是癫痫专科医师所熟知的一种疾病，但在临床诊疗当中仍然存在许多困惑和挑战。

1 临床诊断

BECTS诊断最基本的条件为典型的临床发作表现和脑电图（EEG）特征。发作间期EEG显示特征性的中央颞区棘波（centro-temporal spikes，CTS），即在为正常的清醒背景活动和睡眠结构下，于中央区、颞区出现宽波形、高波幅的尖波或棘波，呈双相波或三相波，随之常伴随一高波幅慢波。CTS 为BECTS特征性的EEG表现，但并非BECTS所特有。在疾病儿童（如孤独症谱系障碍、头痛等）和少数正常儿童中也可记录到CTS；仅约10%的CTS阳性儿童出现惊厥发作[6]。CTS 在困倦和睡眠期明显增加，甚至呈广泛性棘慢波；约1/3 患儿只在睡眠期出现CTS。对于BECTS患儿，包含睡眠期的长程脑电图检查非常必要。

BECTS变异型尚无统一定义和分类标准，通常初期具有BECTS 症状，病程中出现不典型临床表现，包括幼年发病、不典型的发作类型（如ENM、肌阵挛、不典型失神等）、仅日间发作、发作后 Todd’s麻痹、发作延长或呈癫痫持续状态、睡眠期放电活化并可出现ESES 现象及神经心理不良结局。BECTS和BECTS 变异型的诊断中，需要注意识别ENM。ENM（包括少见的连续性ENM）可作为BECTS患儿首发且唯一的发作类型[7-8]。以局限于下肢的 ENM 起病的儿童良性局灶性癫痫伴颅顶棘波（benign childhood focal epilepsy with vertex spikes，BEVS）患儿起病年龄常早于BECTS；部分患儿可演变为BECTS 或与BECTS 共存，也可进一步发展为BECTS 变异型[9-10]。对首发类型为ENM 的患儿更需进行长期随访。

2017 年ILAE 癫痫发作新分类中将癫痫病因分为 6个亚组：结构性、遗传性、感染性、代谢性、免疫性及未知病因；强调病因诊断应贯穿于诊断过程的每一步[1,11]。BECTS 的发病主要涉及遗传性病因，当前已有多种与BECTS和BECTS变异型相关的致病基因报道[6,12-17]，见表1。BECTS 呈多因素遗传模式，包括遗传异质性和基因多效性[12]。一项纳入1 800 例 RE 患儿和7 090 例健康对照的中国汉族人群BECTS 患儿遗传易感性的研究表明，常见的遗传变异导致BECTS 发病风险增高；同时，围生期母亲吸烟将大幅增加子代患BECTS 的风险[13]。BECTS 的发病涉及复杂多基因与环境因素相互作用。BECTS 患儿遗传结构复杂，部分由表观遗传学介导[18]。

表1 BECTS和BECTS变异型的相关致病基因

BECTS 的诊断尚需注意排查罕见的代谢性病因。BECTS可作为肝豆状核变性（Wilson病）的前驱表现，给予青霉胺治疗控制Wilson 病后，癫痫活动停止；此病例虽罕见，但提示伴肝酶升高的BECTS患儿应进行Wilson病评估[19]。BECTS患儿影像学检查可发现脑结构异常。一项纳入了1 817例中国RE患儿的多中心研究显示，62 例（3.4%）发现了影像学异常，主要表现为颅内囊肿、脑白质异常和脑室异常等[20]。需要注意，通常情况下影像学发现的这些异常并非BECTS的结构性病因。BECTS可发生于存在脑白质等结构异常的脑瘫患儿[21]。

2 治疗

2.1 BECTS的治疗

BECTS 的药物治疗，一般认为遵循如下原则。首次惊厥发作的BECTS患儿，若无特殊危险因素建议推迟使用抗癫痫药物(anti-epileptic drugs,AEDs)直至再次发作；以下因素可能与长期反复发作有关，应尽早使用 AEDs 治疗：首次发作年龄≤4 岁、反复 GTCS 和日间发作、发作频繁和持续时间长(单月3次局灶性发作或3个月内两次全面性发作)。Rolandic 区棘波消失并非停药的必要条件；发作停止后2 年可考虑减停 AEDs。BECTS 的治疗方案需要考虑多种因素，包括发病年龄、发作频率、发作类型和持续时间、发作的昼夜节律、发作间期 EEG特点、认知和行为功能障碍情况、AEDs 不良反应（包括对认知、行为和睡眠结构的影响）及父母态度等。BECTS 的治疗需要进行个体化风险效益评估，以确定最佳治疗方案。国内最常选用的AEDs包括奥卡西平(OXC)、丙戊酸钠(VPA) 和左乙拉西坦 (LEV)。有关BECTS 药物治疗的一项真实世界研究显示，纳入的430 例Rolandic 区癫痫样放电的患儿，其中398例诊断了BECTS，364例接受了药物治疗；应用的药物包括OXC、LEV及VPA；OXC总体有效率高于LEV；但这三种药都只是控制发作，不能控制Rolandic 区放电[22]。一项基于国内1 817例BECTS 患儿的多中心临床研究指出，BECTS 单药治疗占 62.9%，多药治疗占10.6%，未予治疗占25.4%；OXC和LEV单药有效率高于VPA；同时指出，Rolandic区双侧放电和影像学异常是单药治疗失败的危险因素，常需多药治疗[20]。

BECTS的非药物治疗，未来可能实现无创性神经调控技术干预。对BECTS患儿行睡眠中听觉刺激，棘波活动受到抑制；其机制可能与听觉刺激诱导了丘脑皮质网络的不应性有关[23]。该研究指出了非药物治疗BECTS 的一种可能性[24]。我国科技创新2030-脑科学与类脑研究项目指南中提出“面向癫痫诊疗的反应性神经调控脑机交互技术”。反应性神经电刺激（responsive neurostimulator system，RNS）技术国外已广泛应用于成人难治性局灶性癫痫，但当前的技术设备尚不适用于儿童；能够研发适合儿童的RNS，尤其是无创性RNS，将大大造福于癫痫儿童。BECTS治疗流程见图1。

2.2 BECTS变异型的治疗

BECTS 变异型的治疗目标是快速有效控制发作，改善 EEG 异常，防止持久认知损害。BECTS变异型及合并ESES 的治疗，常用AEDs 包括：VPA、LEV、苯二氮卓类(CLB、CZP)等。需要注意，某些AEDs 可能诱发 ESES，包括CBZ、PB、PHT等传统AEDs，以及LTG、OXC 和TPM 等新型AEDs。对难控制的BECTS 变异型和ESES 患儿，推荐使用皮质激素（包括ACTH、甲基泼尼松龙及泼尼松）和静脉注射免疫球蛋白等治疗[25]。对药物治疗效果不佳或无效的患儿，可选用非药物治疗，包括生酮饮食（KD）、外科手术及神经调控治疗（VNS、RNS）等。BECTS变异型治疗流程见图1。

图1 BECTS 及BECTS 变异型治疗流程图

3 共患病

癫痫疾病不但要重视痫性发作这一核心症状，同时要关注神经行为共患病。近年来，有关BECTS共患认知损害的研究成为热点。BECTS变异型患儿可出现不同程度的认知功能损害，如注意力缺陷、语言技能缺陷、运动功能异常，工作记忆、抑制控制、视觉运动功能、组织和计划等缺陷[4,26-27]。BECTS患儿存在情感识别功能障碍：年龄越小，表现越严重[28]。临床上BECTS 引起的相关神经功能障碍可能早于该病的诊断，常见的如语言障碍。BECTS 的认知功能异常可持续≥2 年，在临床症状及EEG 缓解后仍可长期存在[29]。要特别关注存在社会经济问题和癫痫家族史的BECTS 患儿的神经心理功能状况[30]。临床诊疗过程中应重视早期识别BECTS 患儿的认知功能损害。神经心理评估量表相对主观，且BECTS 患儿轻度的认知功能损害需要特定的神经心理测试任务才可能检测出来[31]。因此，近年来学者们在不断寻求早期预测和识别BECTS 患儿认知功能损害的神经电生理标志物。一项针对61 例BECTS患儿的研究表明，相较其他EEG的异常表现，NREM 期放电指数高（≥55%）和头皮EEG 的高频振荡（high frequency oscillations，HFOs）是BECTS患儿出现认知损害的最高危因素[32]。癫痫发作出现时间早、EEG 或MEG 发作间期存在双侧癫痫样放电的BECTS 患儿认知损害的风险更高[33-34]。脑网络的兴奋/抑制失衡可能是BECTS患儿痫性发作和认知损害的重要机制，可作为BECTS的神经电生理标志物[35]。

注意缺陷多动障碍 (ADHD) 是BECTS 最常见的儿童行为问题共患病。BECTS共患ADHD进一步影响患儿的心理健康、长期受教育水平、社交功能、社会地位等，严重影响患儿的生活质量。BECTS 共患ADHD以注意缺陷型为主；与单纯BECTS比较，BECTS共患ADHD具有癫痫发病年龄早、病程长及智力评分相对低的特点[36]。BECTS共患 ADHD 发病机制复杂，可能包括：①有共同的神经生物学基础；②存在共同的潜在病因，如共同的遗传易感性，遗传和环境因素相互作用；③BECTS导致或者加重ADHD，BECTS癫痫发作持续时间长、BECTS病程长、BECTS 发作间期放电频率高，则共患ADHD 的风险越高；④部分AEDs也可能导致 ADHD及行为障碍[37]。BECTS 患儿存在以下问题时需积极进行ADHD 筛查：过度活动，维持注意困难，行为冲动，学习问题（看似聪明，成绩低下）等。筛查前需先通过智力及学习能力测试等手段明确是否存在任何学习困难或认知障碍导致的类似 ADHD的行为。常用的筛查/评估ADHD 症状量表包括：SNAP-Ⅳ量表、Conners父母症状问卷（PSQ）、教师评定量表（TRS）、Brown 量表等。癫痫共患ADHD 的专家共识中指出依据 ICD-10 多动性障碍诊断标准明确是否符合ADHD 诊断[37]。尚需评估其他共患病对治疗计划的影响，必要时进一步评估/转诊；若无其他共患病或不影响治疗计划，则开始BECTS 共患ADHD 的治疗管理；若合并疾病超出全科管理，制定协同管理计划[37]。

对BECTS 共患ADHD 的患儿应尽早开始正规治疗管理。频繁发作期共病患儿的治疗以癫痫控制为优先，并尽可能优化抗癫痫治疗方案，争取更好地控制发作及减少多药治疗及可能的药物相互作用；尽可能更换成对认知及行为影响更小的药物；控制ESES 或其他严重的EEG 痫性放电。BECTS共患ADHD 时AEDs 的选择建议谨慎应用可能加重ADHD 症状或影响儿童发育的苯巴比妥（PB）和托吡酯（TPM）；可选用对控制ADHD 可能有益的VPA、卡马西平（CBZ）和拉莫三嗪（LTG）。目前研究认为，OXC不影响ADHD患儿的行为；LEV是否影响ADHD 患儿的行为尚存在争议[37]。BECTS 共患ADHD 时，ADHD 的治疗原则包括：坚持长期系统治疗；早期、足量、足疗程；监测靶指标，定期评估和调整；需要临床医师、家长、患儿和老师共同参与[37]。治疗手段包括行为治疗和药物治疗，依据年龄进行选择。学龄前（4～5 岁）：行为治疗作为一线选择；小学（6～11岁）：征得监护人同意后，处方ADHD 药物，配合行为治疗；青少年（12～18 岁）：征得监护人和本人同意后，处方ADHD 治疗药，配合行为治疗。药物治疗需从低剂量开始，减少相关不良反应；哌甲酯和托莫西汀是治疗ADHD的一线药物。缓释盐酸哌甲酯的起始滴定剂量为18 mg，qd，癫痫共患ADHD 患儿最大剂量为18～36 mg为宜，54 mg有增加癫痫发作频率的风险。盐酸托莫西汀的起始滴定剂量为0.5 mg/(kg·d)，qd或bid，最大剂量为1.4 mg/(kg·d)。治疗效果评估：若症状改善，至少坚持2年的慢病治疗管理随访；若症状不改善，重新评估及调整治疗方案。BECTS共患ADHD的治疗管理流程见图2。

图2 BECTS 共患ADHD 治疗管理

4 预后

BECTS 疾病呈自限性，大部分患儿认知的损伤程度较轻，预后良好。少部分BECTS患儿可合并ESES，BECTS 变异型患儿普遍存在ESES，长期大量的癫痫样放电可导致更明显和更长久的认知功能损害，ESES持续≥2 年多预后不良。夜间 GTCS 发作是癫痫性猝死（SUDEP）的危险因素之一。某些BECTS和BECTS变异型常伴频繁 GTCS，具有发生SUDEP的潜在风险，应予重视[38]。

5 结语

依据临床表现及脑电图特征，BECTS及BECTS变异型的诊断并不困难。随着BECTS 遗传学研究的不断进展，越来越多的致病基因被发现。但BECTS 及BECTS 变异型的治疗方面，尚需收集更多病例进行临床研究，需要大样本及合理设计的多中心前瞻性随机对照试验；特别是针对共患病的治疗，需要多学科合作等，以提高患者生活质量为目的。