老年高血压伴轻度认知功能障碍的特点及相关临床危险因素

郗萌，周蓉，罗丹，杨伟，王小芹，蒋文慧，黄若文，任延平

1.西安交通大学第一附属医院，a 老年内一科，b 全科办公室，西安 710061；2.西安交通大学医学部护理系

认知功能障碍是各种原因导致的不同程度的认知功能受到损害,包括轻度认知功能障碍(MCI)和痴呆。MCI指存在记忆受损和(或)轻度的其他认知功能受到损害,但是日常生活功能和社会角色未受影响,是介于正常老化与痴呆之间的一种临床过渡状态。

年龄是除疾病以外影响认知功能的最主要因素,认知功能障碍的发病率随年龄增加迅速上升[1]。随着人口老龄化进展，目前全世界有超过4 600万人被诊断痴呆症，预计这一数字在2050年将增加到1.31亿[2]。在关注年龄的同时，对合并相关疾病的老年人进行认知功能早期筛查也非常重要。《中国心血管健康与疾病报告(2019)》指出我国高血压现患人数2.45亿，65岁以上人群高血压患病率达到50%，而在80岁以上的人群中接近90%[3]。《高龄老人血压管理中国专家共识》指出，患有高血压的高龄老人大多合并心脑血管病、代谢性疾病[4]，而这些疾病也会引起MCI的易患风险增高[5]。筛查MCI的临床意义在于早期识别干预,以便阻止或延迟其发展为严重痴呆状态。

本研究以老年高血压患者为目标人群，筛查其认知功能状况并分析其相关危险因素及认知功能异常的特点，为早期识别提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月至2019年1月西安交通大学第一附属医院老年内科住院患者209例。对所有患者进行简易智能状态检查量表(MMSE)评分，文盲<19分、小学文化程度<22分、初中以上文化程度<26分即为轻度认知功能障碍。根据评分结果将纳入人群分为两组：认知功能异常组(n=99，47.37%，其中男性60例，女性39例)；认知功能正常组(n=110，52.63%，其中男性59例，女性51例)。本研究方案经西安交通大学第一附属医院医学伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①年龄在60岁以上；②有高血压病史，无论目前血压控制是否达标；③既往未诊断任何类型的认知功能障碍或痴呆。排除标准：①既往有脑血管意外病史、精神病史；②其他可以导致认知功能障碍的疾病，如中毒、既往痴呆等；③伴有其他严重的肝、肾、肿瘤疾病者。

1.3 方法

1.3.1 基线资料收集 提取纳入人群临床资料，包括年龄、性别、文化程度、所患基础疾病等基线资料。并检验以下指标：血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)、尿蛋白(PRO)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(ALB)、糖化白蛋白(GA)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、肾小球滤过率(eGFR)、胱抑素(Cys)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、载脂蛋白E(Apo E)、载脂蛋白B(Apo B)、同型半胱氨酸(Hcy)、超氧化物歧化酶(SOD)、糖化血红蛋白(HbA1c)、前脑钠尿肽(Pro-BNP)、国际标准化比值(INR)、D-二聚体(D-dimer)、血浆纤维蛋白原(FIB)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)。

1.3.2 量表评分 应用MMSE量表评价纳入人群的认知状况。此表包括11个方面：时间定向力、地点定向力、即刻记忆、计算力、延迟回忆、命名、语言流畅、阅读理解、执行命令、造句、画图。共30项题目，每项回答正确得1分，回答错误或不回答得0分，总分范围0～30分。测试成绩与文化程度密切相关，文盲≥19分，小学文化程度≥22分，初中及以上文化程度≥26分为正常。得分与认知功能呈正相关。

2 结果

2.1 认知功能异常组与认知功能正常组在各检验指标间的差异 认知功能异常组和认知功能正常组的年龄、ALB、GA、Cys、D-dimer、NSE差异有统计学意义(P<0.05)，而两组Hb、PLT、PRO、ALT、AST、BUN、Cr、UA、eGFR、LDL-C、HDL-C、TG、TC、ApoE、ApoB、Hcy、SOD、HbA1c、Pro-BNP、INR、FIB、慢性心衰、教育程度、高血压、糖尿病差异无统计学意义。见表1。

表1 认知功能异常组和认知功能正常组在各指标间的差异

2.2 老年高血压发生MCI相关危险因素的二元logistic回归分析 以是否发生轻度认知功能障碍为因变量，Model 1以ALB、GA、Cys、D-dimer、NSE作为自变量，进行二元logistic回归分析显示：Cys是老年高血压患者发生MCI的独立危险因素(OR=3.435,95%CI：1.201～9.825P=0.021)，Model 2进一步纳入年龄后发现，年龄是老年高血压患者MCI的危险因素(OR=1.087,95%CI：1.027～1.151，P=0.004)，而Cys不是MCI的危险因素。见表2。

表2 认知功能异常相关危险因素的二元logistic回归分析

按照年龄和Cys水平对入选患者进行分组，根据年龄分为≤70岁，70～80岁，>80岁三组。按Cys水平分为≤1.09 mg/L，>1.09 mg/L两组。随着年龄增高MCI的患病率(25.9%、39.7%、58.7%，P=0.002)逐渐增加，差异有统计学意义。Cys的参考范围是0.51～1.09 mg/L，在纳入患者中有2例数据缺失，2例数值小于参考值范围，故按照Cys水平将高血压患者分为Cys正常或降低组(Cys≤1.09 mg/L)、Cys升高组(Cys>1.09 mg/L)。Cys升高组中MCI的患病率高于Cys正常或降低组(54.9%，41.0%，P=0.045)，差异有统计学意义。

2.3 MCI与MMSE量表各项目的相关性 因为MMSE纳入的项目如时间定向、地点定向、计算力、画图等均属于等级变量，认知功能是否异常属于二分类变量，故使用Kendall′s tau-b相关分析。相关性分析显示：MCI与计算力中度负相关；与时间定向、地点定向、画图、延迟回忆、造句、即刻记忆低度负相关；与语言流畅度、执行命令、阅读理解、命名未见相关性。见表3。

表3 认知功能异常与简易智能状态检查量表涉及各项目的相关性

3 讨论

认知功能由包括记忆、计算、时空间定向、结构能力、执行能力、语言理解和表达及应用等方面在内的多个认知域组成。而MCI是一种介于正常老化与轻度痴呆之间的老年综合征，因其并未导致老年人明显的生活能力减退，故临床上不易觉察。MCI根据其受损的认知域分为遗忘型(aMCI)和非遗忘型。aMCI是常见的类型,包括单纯记忆障碍和记忆伴其他认知功能障碍两种,是AD的前期；非遗忘型包括触及意义外单个认知域的损害和多个认知域损害,属广义的MCI,可能是多种痴呆的前期表现。高血压和MCI均为老年人常见疾病。本研究对既往未提示认知功能损害的老年高血压患者进行认知功能筛查，发现47.37%存在MCI，诸多相关因素中年龄、ALB、GA、Cys、D-dimer、NSE与MCI具有相关性。并进一步对其进行相关危险因素的二元logistic回归分析发现，年龄和Cys是MCI的独立危险因素。进而按照年龄和Cys水平对人群进行分组，显示随着年龄增高MCI的患病率逐渐增加，Cys水平升高组中MCI的患病率高于Cys正常或降低组。

既往多项研究表明，年龄是影响脑功能障碍的独立因素。随着年龄的增长，脑组织逐渐萎缩、老化，生理功能随之减退，认知功能障碍逐渐加重。Frisoni等[6]发现MCI患病率随着年龄的增长而逐渐增加，MCI的患病率在75至79岁年龄组为13.8%，80至84岁年龄组为14.2%，84岁以上年龄组为20.0%。这个与本研究的结果是相符的。

Cys在大脑中的功能尚不清楚，但它与神经元的变性和神经系统修复有关。Cys表达的增加发生在人类的神经退行性疾病的动物模型中[7]。既往有研究发现，与健康受试者相比，痴呆患者的血浆Cys水平显著增加。痴呆患者血浆Cys水平与严重程度评分之间存在相关性[8]。在痴呆的后期阶段，Cys水平因疾病进展而增加，以保护神经元免受进一步损伤。这一结果提示血浆Cys可能在MCI的发生和演变中起重要作用。另外有研究发现，与对照组相比，AD患者的脑脊液Cys水平较低，血浆Cys水平没有明显变化[9-10]。本研究未分析患者脑脊液中Cys水平，未能进行详细阐述。

除上述年龄和Cys这两项老年高血压患者的MCI发生独立危险因素外，本研究所涉及的MCI具有相关性的生化指标还包括ALB、GA、D-dimer、NSE，所涉及的老年疾病状态包括糖尿病，营养状态，高凝状态等。虽然上述相关性指标经过年龄校正后并未提示是独立的危险因素，但是依然具有组间差异性。推测与老年患者的共病状态有关。

ALB作为老年营养不良的重要生化指标以及肌少症和衰弱症的重要危险因素，在本研究中也提示了老年高血压MCI组和非MCI组的组间差异具有统计学意义。多项研究表明，痴呆患者的营养不良发生率明显高于同龄健康人，以蛋白质-能量营养不良为主。还发现营养不良与患者器官功能下降、发病率和病死率增加、住院时间延长等不良后果相关[11]。

糖尿病和心房颤动[12]也是老年高血压常见的共病状态，同样是认知功能下降和MCI进展为痴呆的危险因素。糖尿病可导致认知能力下降20%～70%，未来患痴呆的风险增加60%[13]。大约40%的心房颤动患者被诊断为MCI或痴呆，校正混杂因素后，心房颤动患者痴呆和MCI的风险较无心房颤动的患者升高20%[14]。心房颤动患者发生MCI和痴呆的风险因素是高龄、糖尿病和卒中病史。老年心房颤动患者中MCI和痴呆的高患病率对于心律失常的管理具有重要意义。但是因缺乏对这一疾病人群认知功能的早期筛查和识别往往会影响后续疾病的治疗和管理以及患者的依从性。本研究发现血清中D-dimer水平在MCI和非MCI组中有组间差异，但校正年龄后，D-dimer不是MCI的风险因素。

NSE被认为是与灰质结构相关神经元损伤的标志物[15]。NSE是糖酵解途径的酶，与成熟神经细胞的分化阶段密切相关。在神经元中，NSE主要定位于细胞质中。由于NSE不能被细胞分泌，因此脑脊液或血清中NSE的增加是神经元损伤的标志物[16]。实验室可以检测的有脑脊液和血清中NSE的浓度。年龄对NSE浓度的影响在文献中报道不一，到目前为止，年龄与脑脊液中NSE的水平呈正相关[17]。

本研究入选老年高血压患者经MMSE量表筛查并分析MCI单项目的相关性发现：与计算力中度负相关；与时间定向、地点定向、画图、延迟回忆、造句、即刻记忆低度负相关；与语言流畅度、执行命令、阅读理解、命名未见相关性。既往相关研究对高血压相关的认知域损伤有不同的结论：有研究提示时间定向和即刻记忆是MCI的强预测因子[18-19]。也有研究认为高血压伴发的认知功能损害最大影响似乎是执行功能[20]、运动速度和注意力[21]，这些认知损害的经典区域被认为与皮质下疾病有关，例如典型的血管性疾病或单纯的血管性痴呆[22]。

本研究存在一些局限性：(1)为单中心研究，纳入高血压患者只选择在本院老年科住院患者，未纳入社区老年患者，这可能会导致人群纳入偏差。(2)本研究未考虑患者可能的遗传因素，如CST3和APOA1-2基因型。因此，有必要在未来对更大范围的老年高血压人群进行相关研究。

综上所述，对老年高血压患者的认知状态一方面需要关注年龄和Cys水平，以及可能导致相关生物标志物(ALB、GA、Cys、D-dimer、NSE)异常的共病状态；另一方面在综合评估中注意患者计算力、时间定向、地点定向、画图、延迟回忆、造句、即刻记忆的早期损伤，以便更好地早期识别和干预老年高血压的认知功能受损，延缓向痴呆的进展。