化疗相关性口腔溃疡及其治疗药物浅析

2022-03-13史华慧

智慧健康 2022年33期

史华慧

南京医科大学第一附属医院，江苏南京 21000

0 引言

口腔溃疡是化疗药物常见的不良反应，溃疡的产生会让患者感觉疼痛，甚至会影响进食和休息，此外可能导致全身感染（菌血症或真菌感染），影响患者生命质量[1]。2019年，中华医学会放射肿瘤治疗学分会对放射性口腔黏膜炎制定了防治策略[2]，但对化疗药物介绍较少，本文总结易致口腔溃疡的化疗药及其可能机制，总结近几年报告较多的治疗药物，以供临床参考。

1 易致口腔溃疡的化疗药物

化疗药物导致的口腔溃疡多发生在口唇黏膜、双颊黏膜、口底黏膜和上腭黏膜等部位，一般化疗后4～5d口腔出现红斑，7～10d溃疡进展，在数量和规模上逐渐扩大，然后合并，形成大型溃烂区。而这些由化疗药物导致的溃疡往往在2周后才慢慢消失。与单纯放疗相比，联合化疗的口腔溃疡发生率更高，化疗可能增加黏膜对低剂量放射的敏感性，同步放化疗的急性口腔溃疡的出现时间提前，持续时间延长。查阅既往文献[3]，易发生口腔溃疡以血液化疗患者较多，因为除所用的化疗药物外，血液化疗患者同时使用大量的免疫制剂类药物也会造成口腔溃疡发生。

化疗药物由于细胞毒性均有可能引起口腔溃疡，常见的有抗肿瘤抗生素类的阿霉素，铂类的顺铂，植物类的长春新碱、紫杉醇，抗代谢类的氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氨甲蝶呤等，其中以氨甲蝶呤报告最多[4]。有研究[5]建立了化疗药导致的口腔溃疡模型，以比较不同化疗药导致大鼠口腔溃疡的特点。实验显示阿霉素疼痛最明显，长春新碱组、阿霉素组和氨甲蝶呤组会出现明显肿胀，而顺铂组与紫杉醇组会出现明显的溃疡面。

2 化疗药物致口腔溃疡可能机制

2.1 直接损伤作用

化疗药物由于其细胞毒性，对口腔正常黏膜细胞有直接损伤作用，组织学和电子显微镜的形态学证据显示，在任何红斑或溃疡的临床症状明显之前，黏膜下层已发生早期损伤，而这种损伤发生在黏膜下内皮细胞[6]。此外，口腔黏膜生长比较迅速，对化疗药物的毒性更加敏感[7]。

2.2 炎性细胞因子的作用

研究表明，炎性细胞因子（肿瘤坏死因子、白介素等）的增加与溃疡的发生有关，口腔溃疡的严重程度与炎性细胞因子产生的强度相关[8]。

2.3 神经酰胺途径的作用

近年来，神经酰胺途径对口腔溃疡的影响也得到证实，研究表明，抑制神经酰胺凋亡通路的不同部分可以有效减轻辐射诱导的动物模型口腔溃疡的程度[9]。

2.4 遗传因素的作用

银屑病是一种遗传性疾病，其缺乏细胞凋亡，而阿狄森氏病则细胞凋亡过多，有研究通过对比血液化疗中银屑病和阿狄森氏病患者口腔溃疡的发生率，银屑病患者比对照组低77%，阿狄森氏病比对照组高17%。由此得出细胞凋亡及其调控是口腔溃疡发生发展的关键因素。

2.5 菌群失调作用

王亚娟[10]等的研究表明，复发性口腔溃疡与口腔和消化道菌群微生态都存在关联性。化疗药物会导致患者食欲下降、厌食等，从而消化液分泌减少，口腔唾液浓稠度上升，口腔黏膜自净能力降低，口腔内菌群失调加重溃疡的发生。而患者本身免疫力下降也会造成自身菌群失调，还易受外界细菌病毒的感染。

3 治疗口腔溃疡的常见药物

口腔溃疡的治疗主要在于减轻症状和减少并发症，药物治疗以局部对症治疗为主。下面就近几年报告较多的药物简单介绍。

3.1 口腔外用生物制剂

3.1.1 碱性成纤维生长因子

碱性成纤维生长因子是重组牛碱性成纤维细胞生长因子中重要的成分，能预防内皮细胞凋亡，防止上皮细胞的丢失，同时增强细胞免疫力，降低炎性细胞因子的水平。陈丽娟[11]等在对照组治疗基础上，使用重组牛碱性成纤维细胞生长因子喷雾剂喷于创面处，2～3喷/次，5次/d，5d为一个疗程。研究从疼痛缓解时间、创面愈合时间、完全进食时间、炎性细胞因子下降水平几个方面对比，结果表明碱性成纤维生长因子疗效显著。

3.1.2 重组人表皮生长因子

重组人表皮生长因子能够促进内源性表皮生长因子的生长，促进修复损伤的黏膜上皮。刘宇明[12]等采用重组人表皮生长因子进行治疗，轻者以棉片蘸药物湿敷溃疡表面，2次/d，5～7min/次，重者使用5000U/mL药液喷口腔，饭后、睡前使用，4次/d，7～8min/次，试验表明重组人表皮生长因子有助于提高临床疗效。

3.1.3 重组人粒细胞集落刺激因子

重组人粒细胞集落刺激因子作用较广，主要通过刺激机体免疫系统，减少炎性细胞因子，提高机体免疫力，从而减少菌群紊乱造成的口腔溃疡。陈丽[13]等在对照组基础上加用重组人粒细胞集落刺激因子150μg漱口，每次10～15mL含漱，每天五次，每次含漱时间5～10min。治疗后疼痛分级及口腔黏膜炎改善度均优于对照组。

3.1.4 重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子

重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子与重组人粒细胞集落刺激因子作用相似，除此以外，还能促进血管内皮细胞的生长，促进溃疡愈合。唐广[14]等应用重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子150μg加入氯化钠注射液100mL中，冷藏保存，每日含漱5次（分别为早上空腹、三餐后0.5h及晚上睡前），每次20mL，至少在口腔保留5min。试验表明重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子疗效显著。

3.1.5 白介素-11

化疗后患者体内白介素-11水平将显著下降，白介素-11能提升血小板计数，提高白细胞的活性，增强抗感染的能力。韩丽娜[15]的研究中给予患者白介素-11治疗，取100mL生理盐水加入白介素-11+1.5mg摇匀，保存在0～4℃冰箱内，含涑方法10～15min/次，4次/d，研究结果表明白介素-11能显著缩短溃疡愈合时间，缓解患者疼痛。

近年来，随着炎性细胞因子相关机制的研究，生物制剂的作用也被证实，相关临床研究也逐渐增多，但关于各品种之间的优势对比研究较少。钟大平[16]等对比了重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子和碱性成纤维细胞生长因子治疗化疗后口腔溃疡的疗效，研究显示疗效无显著差异。

3.2 口腔局部用药

3.2.1 糖皮质激素类

糖皮质激素中以地塞米松应用最多，抗炎活性强，通过减少体内炎性细胞因子水平，降低血管内皮细胞通透性，减少炎性渗出，从而减轻溃疡症状[17]。临床以地塞米松含漱液和贴剂较常用。

3.2.2 抗菌制剂

此类药物目的是抑制口腔内细菌生长，调节口腔菌群平衡，以活性银离子抗菌液、碘甘油、甲硝唑、复方氯己定报告较多。活性银离子抗菌液是一种活性较高的银离子制剂，对口腔常见致病微生物（革兰阳性菌、革兰阴性菌、金黄色葡萄球菌及真菌）的抑制效果明显，可消除口腔炎症，促进溃疡面的愈合[18]。碘甘油主要成分为甘油、碘、薄荷油、水机碘化钾及水等，属于广谱消毒剂，对真菌、病毒及细菌均有一定效果，可有效维护口腔卫生[19]。甲硝唑具有较强的抗厌氧菌作用，对口腔内产气梭状芽孢杆菌、梭形杆菌、真杆菌等多种细菌有效[20]。复方氯己定含漱液是复方制剂，含葡萄糖氯己定和甲硝唑，对口腔内常见菌有杀菌作用，有效维护口腔内菌群平衡[21]。

3.2.3 H2受体拮抗剂药物

此类药物以西咪替丁、雷尼替丁报告较多。作为H2受体拮抗剂药物，能够抑制组胺的释放，减少炎性因子的释放，可有效调节患者免疫功能，促进溃疡面的愈合[22]。

3.2.4 黏膜保护剂

此类药物有蒙脱石散、硫糖铝。蒙脱石散剂主要成分为双八面体蒙脱石，对黏膜有很强的覆盖保护能力，修复、提高黏膜屏障对攻击因子的防御功能，具有平衡正常菌群和局部止痛的作用[23]。硫糖铝可以在溃疡面或炎症处形成一层薄膜，保护溃疡或炎症黏膜，还能吸附唾液中的表皮生长因子，浓集于溃疡处，促进愈合，也能刺激前列腺素E的合成，刺激表面上皮分泌碳酸氢根起到细胞保护作用[24]。

3.2.5 维生素类

此类药物有维生素B12、复合维生素B、维生素E等报告较多。维生素B12能够减少部分神经的痛觉冲动传导，从而减缓疼痛，且对于皮肤黏膜有促生长、修复功能[25]。复合维生素B能提高黏膜细胞的新陈代谢，促进黏膜愈合和减少细胞毒损伤[26]。维生素E是一种抗氧化制剂，能增强细胞活力，改善局部血液循环，起到促进创面愈合的效果[27]。

3.2.6 麻醉药

口腔溃疡的止痛治疗往往会被忽视，轻中度疼痛可以使用利多卡因或2%吗啡漱口液，当引起重度疼痛时推荐系统使用吗啡或芬太尼等强阿片类药物[28]。

3.2.7 中成药

中成药临床运用较广泛，涉及的有西瓜霜喷剂、云南白药、锡类散、康复新液等。其中康复新液报告最多，康复新液是由美洲大蠊干燥虫体提取物，通利血脉，养阴生肌。代良敏等人的研究发现康复新液治疗口腔溃疡的机制可能是降低溃疡组织中的促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β水平，促进坏死溃疡封闭及正常上皮的修复[29]。

临床实际运用中多是几种药物混合使用，制成复合漱口液。例如高永珍报告中所用的复合漱口水为利多卡因（2支）+庆大霉素（3支）+酮康唑（0.8g）+维生素B2（50mg），将上述药物碾碎，并与500mL生理盐水混合后含漱[30]。此外，冷冻生理盐水含漱可减少疼痛；碳酸氢钠含漱可改变口腔PH，从而减少细菌滋生；在使用大剂量甲氨蝶呤后，运用四氢叶酸钙漱口或喷雾可减少口腔溃疡的发生[31]。