慢性痛与药物成瘾共患关键脑区的多巴胺系统研究进展*

李永丰

（陕西中医药大学针灸推拿学院针药结合创新中心，咸阳 712046）

镇痛或缓解疼痛药物使用逐年增加，其中最有效镇痛药以阿片类为典型，但长期使用会产生药物耐受、依赖，甚至成瘾等现象。正常情况下奖赏、动机、愉悦的情绪等行为都高度依赖腹侧被盖区（ventral tegmental area， VTA）中多巴胺（dopamine，DA）能神经元活动水平改变而调节[1]，来自VTA的DA能输入刺激涉及执行、动机抉择、情感功能的脑区，主要包括前额皮层（prefrontal cortex，PFC）、杏仁核（amygdala）和伏隔核（nucleus accumben，NAc）。该系统功能障碍导致神经精神疾病，包括重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）和药物成瘾[2]。研究表明中脑边缘系统在慢性痛症状的感知调节中起关键作用[3]。慢性痛状态下奖赏通路的功能异常，与抑郁症和成瘾易感性的的发生有关[4]。同时，MDD与慢性痛的共病患者也较高，互相加强了另一种疾病的发病率[5]。阿片类镇痛药滥用是疼痛治疗中面临的最大挑战[6]。基于中脑边缘系统相关疼痛和抑郁共患病的存在，认为此系统可能是慢性痛患者药物成瘾、药物易感性的基础[7]。因此，通过回顾疼痛和成瘾的相关研究进展，总结这些行为中结构和功能的共性，其共性可能是慢性痛与抑郁、药物易感患者共病的基础。而研究VTA、NAc、内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex，mPFC）、前扣带皮层（anterior cingulate cortex，ACC）和杏仁核中DA系统在调控、执行决策、情绪感知和动机驱动方面发挥的重要作用，可为慢性痛与抑郁、药物成瘾等相互关系提供研究基础。

1 DA系统在不同脑区调节疼痛、抑郁、药物成瘾的作用

1.1 VTA中DA系统调节疼痛、抑郁、药物成瘾的作用

正常情况下中脑边缘系统调控情感、认知的加工过程，如奖赏、动机等都高度依赖于VTA产生的DA递质传递[8]。纤维性肌痛患者在疼痛预期和诱发疼痛时VTA脑区DA能神经元活动水平降低[9]，在疼痛患者积极服药期间和停止用药阶段导致的药物滥用患者中，观察到VTA-NAc的DA能神经元投射活动水平升高，其改变会影响执行或疼痛诱发情感的加工[7]。在MDD患者中观察到VTA脑区DA能神经元的活动水平显著降低[10]。内侧前脑束的脑深部刺激（deep brain stimulation，DBS）通过抑制VTA脑区DA能神经元活动水平对治疗慢性难治性头痛和抑郁症具有显著的改善作用[10-11]。进一步研究表明，药物滥用患者VTA-NAc投射的DA能神经元活动水平变化与抑郁症患者相反，可卡因戒断3 d的成瘾患者VTA-NAc和mPFC的传递、连接效能增强[10]。然而，可卡因成瘾患者的VTA和NAc之间的传递效能减弱[17]。研究间的差异与患者的戒断状态和活动状态有关，或者与连接分析的形式有关（如有效连接分析一个大脑区域对另一个大脑区域的单向影响，而功能性连接提供了2个区域之间更广泛的双向关系）。

1.2 NAc中DA系统调节疼痛、抑郁、药物成瘾的作用

NAc投射到不同的执行、情绪和运动区域，被认为是动机驱动的主要因素[13]。虽然NAc灰质体积的减少发生在慢性痛状态，而海洛因成瘾该区域的活动水平总体增加[9]。追踪亚急性背痛患者1年的纵向脑成像研究显示NAc与PFC的功能连接增加预示着疼痛的持续性，表明该回路有助于向慢性痛过渡[2]。另一项对慢性背部疼痛患者的研究表明较高的脑白质发生率和PFC-杏仁核-NAc环路内的功能连接，以及观察到的杏仁核体积减少是疼痛持续的危险因素，μ阿片受体基因OPRD1、 rs678849单核苷酸多态性与杏仁核体积有关，而M1-rs1799971单核苷酸多态性与背内侧PFC-杏仁核-NAc白质网络连接的发生率有关[14]。NAc-PFC投射状态也会导致抑郁和成瘾，尽管是由功能连接的活动水平减弱所致[15]。临床研究证明DBS刺激NAc对抑郁症和海洛因戒断有很好疗效[16]，提示这类方法用于治疗共病有较好疗效。

1.3 PFC中DA系统调节疼痛、抑郁、药物成瘾的作用

PFC是中脑边缘回路的重要组成区域，它主要涉及疼痛感知、动机、觅药、焦虑抑郁状态行为的调控[17]。针对类风湿关节炎患者的静息状态功能性磁共振成像研究显示，延长疼痛状态与岛叶和PFC之间的连接增加有关[18]。Baliki等[19]用功能性磁共振成像证明慢性腰痛导致PFC活动增加，这种活动与疼痛强度密切相关。慢性腰痛患者mPFC和ACC中血氧水平依赖信号的变化程度与自发性疼痛的严重程度密切相关。相反，岛叶激活水平与疼痛持续时间（数年）显著相关[19]。在慢性痛患者中，PFC厚度的减少也有报道[20]。有效的腰痛治疗（脊柱手术或小关节注射）可以逆转背外侧PFC回路的解剖和功能失调[21]。因为使用重复经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）和PFC的DBS刺激证明纤维肌痛引起的慢性痛和治疗难治性抑郁症有显著和快速改善，因为研究使用重复TMS和DBS刺激PFC能够快速改善慢性痛和难治性抑郁症，以及减少海洛因的觅药行为，此治疗干预措施可能成功调控疾病共患的患者[22]。

1.4 ACC中DA系统调节疼痛、抑郁、药物成瘾的作用

研究表明ACC和中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray，PAG）形成了主要参与自发性疼痛的中央网络，慢性痛患者这些区域之间的连接增加[23]。用双侧ACC切开术治疗共病性神经痛和重度抑郁症患者的实践证实了这一假设，有效地缓解与这2种疾病相关的症状[24]。事实上，研究表明血清素和去甲肾上腺素（norepinephrine， NE）再摄取抑制剂盐酸米那普仑片对治疗纤维肌痛患者有效，这可能是因为它能够减少ACC-岛叶皮质-PAG的网络功能连接[25]。ACC活动增强与慢性痛、抑郁有关，而ACC灰质体积减少与这2种情况以及海洛因依赖相一致[26]。临床试验表明，通过DBS或经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）来中断异常ACC信号对治疗神经性疼痛以及改善难以治疗的抑郁症和线索诱发可卡因等成瘾药物的复吸行为[27]。

1.5 杏仁核中DA系统调节疼痛、抑郁、药物成瘾的作用

杏仁核在情绪调节和疼痛感知加工中扮演了重要的角色[28]。炎症性肠综合征导致的慢性痛和抑郁共患与杏仁核活动水平增加密切相关。相比之下，杏仁核灰质体积的减少已经在以上讨论的共病中被注意到，杏仁核也调节与慢性痛相关的情感异常[29]。慢性痛患者口服吗啡1个月导致杏仁核灰质体积持续减小，其他报告显示海洛因成瘾个体的杏仁核和ACC之间的功能连接降低[30]。

2 讨论

2.1 DA相关受体在疼痛-成瘾共患中的作用机制研究

对疼痛-成瘾共病这一回路功能影响的研究，在慢性痛中突触前、突触后DA能神经传递都受到损害。慢性痛患者VTA内DA能神经元活动水平减少，且慢性痛状态会减少VTA、ACC中DA突触前代谢水平。此外，慢性腰痛患者面临有害的刺激时，DA释放减弱，慢性背痛和纤维肌痛患者正电子发射断层成像（PET）显示腹侧纹状体DA受体亚型2/3 （D2/D3R）结合减少[31]。进一步研究表明DA受体可用性的减少与较低的热痛阈值相关。相比之下，D3R基因中的丝氨酸-9-甘氨酸突变，已知会增加D3R活性，活性降低DA代谢基因的多态性，如DAT-1和MAO-A，对伤害性刺激的敏感性增加有关[32]。至关重要的是，DA清除基因的活性减少突变，如COMT，通过改变NAc中的μ阿片受体和其他疼痛调节回路的功能反应，似乎也可以改变疼痛敏感性，其改变可能最终影响疼痛耐受性和情感状态[32]。与慢性痛患者抑制性突触后机制的下调相反，MDD患者显示D2/D3R的表达水平上调，尽管不同研究的证据各不相同，但这个结论证明伴抑郁症的纤维肌痛患者比无抑郁症对照组在腹侧纹状体有更多D2/D3R结合电位[33]。此外，有研究显示抑郁患者的尾状核兴奋性D1R表达减少，强烈支配ACC，突出显示DA在情感调节中的重要性，与慢性痛患者的观察结果相似，DA代谢基因DAT1和COMT在抑郁易感性中起关键作用。研究表明，这些基因的活动增强多态性可以防止负面情绪，进一步支持DA在情感障碍改善中的作用[34]。进一步表明导致DA神经传递减少的基因多态性促进了慢性痛和抑郁。而三环类抗抑郁药和5-羟色胺和NE再摄取抑制剂可促进DA的活动水平增强，并有效改善神经性疼痛的感觉和情感症状。考虑到抗抑郁药起效慢，还有一些副作用，现在迫切需要一种新型的快速治疗干预，以促进大脑奖赏通路中DA能活动水平。类似于慢性痛和抑郁共患行为，D2/D3R功能在成瘾易感性中起关键调节作用[35]。有学者观察到纳洛酮戒断对阿片依赖的个体中纹状体D2R明显减少，抑制D2R活性的DRD2也与海洛因成瘾的易感性有关[36]。根据对MDD和慢性痛患者DAT变化的报道，美沙酮维持或长期戒断海洛因的患者纹状体突触前DAT活性也较低[37]。近年来，使用PET等先进技术可能会增强对慢性痛及其情感共病机制的进一步认识。

在啮齿类动物中，伤害性刺激会影响DA释放。与人类研究的观察结果一致，啮齿类动物在慢性痛状态下会导致NAc中DA释放减少，疼痛缓解与NAc中DA水平升高有关[38]。当小鼠适应环境提示时，具有疼痛缓解特性的药物会促进位置偏爱。在使用保留神经损伤（spared nerve injury，SNI）神经性疼痛模型和完全弗氏诱发炎症性疼痛研究，以及术后、癌症和骨关节炎疼痛模型，疼痛缓解促进位置偏好[38]。因此，导致偏爱的药物具有镇痛作用（但不具有奖赏作用），比如利多卡因和肾上腺素受体激动剂可乐定，提供了有效评估啮齿动物自发性疼痛的模型[38]。

2.2 DA相关神经环路在疼痛-成瘾共患中的作用机制研究

疼痛和抑郁之间共有相同生理通路。与人类研究结果一致，神经性疼痛的啮齿动物模型中DA能活动水平降低与抑郁样行为和动机降低密切相关[39]。光遗传技术证明VTA系统在奖赏、情绪、疼痛调控中的作用，SNI模型的周围神经损伤延长，导致间接通路NAc中间神经元的固有兴奋性增强[40]。长期神经性疼痛状态与树突的数量和密度减少及细胞外DA水平的下降均有密切关系。此外，周围神经损伤导致VTA中DA能神经元对NAc中间神经元的支配水平降低。间接兴奋中间神经元加重了SNI诱导的触诱发痛，而抑制则减轻了痛觉过敏[40]。其结果进一步支持DA通路在间接调节周围神经损伤感觉超敏症状中的作用。对NAc中拮抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-3- 5-4-isoxazole3-propionicaci， AMPA）后增加了神经性疼痛模型的抑郁样行为，同时，NAc中特异性激活AMPA受体可改善抑郁状态的行为。提示AMPA受体及其下游通路可能为治疗疼痛性抑郁症提供新的途径。周围神经损伤大鼠模型中，NAc-PFC投射的神经元激活增加兴奋性突触后场电位，痛觉超敏症状缓解[41]，激活大鼠PFC中DA能神经元末梢可缓解痛觉过敏和触诱发痛。光刺激PFC可逆转神经损伤诱发的抑郁行为。抑制mPFC-NAc的谷氨酸（glutamatergic neurons，Glu）能神经元投射，急性疼痛症状加剧。ACC在由慢性痛诱发的情绪障碍中发挥重要作用。ACC受损可防止焦虑抑郁行为的发展，但不影响过敏症状，而ACC激活则促进抑郁状态[42]。Sellmeijer等[42]用周围神经损伤模型研究表明，ACC在调节焦虑抑郁行为方面发挥了强大的作用，电生理记录观察到当焦虑抑郁样行为发生时，ACC内神经元的tonic、burst放电活动水平增加。神经性疼痛模型中杏仁核减轻痛觉过敏/触痛和抑郁样行为。最近，Corder等将光遗传与钙成像相结合，研究正常和神经病理性疼痛状态下基底外侧杏仁核（basolateral amygdaloid， BLA）到NAc的投射环路功能，表明虽然BLANAc环路在痛觉阈值改变中没有显著作用，但它在调节长时间周围神经损伤诱发的情绪反应中起重要作用[43]。

3 展望

3.1 对疼痛共患疾病相关脑区转录因子、甲基化水平的变化研究，有助于进一步了解相关机制

神经性疼痛状态下促进mPFC和NAc基因表达，来自RNA测序和随后的生物信息分析表明慢性痛影响mPFC和NAc的信号通路，包括一氧化氮（NO）、环磷酸腺苷（cAMP）、环磷酸鸟苷（cGMP），以及免疫、Glu能和糖皮质激素（glucocorticoid）信号通路[44]。基因和途径已经被证明在神经精神疾病中的作用。最近研究指出脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、肿瘤坏死因子（TNF-α）在调节慢性痛、抑郁和成瘾症状起关键作用[45]。慢性痛状态的恢复与间接通路神经元的基因上调和细胞内级联反应一致，特别是慢性痛的恢复与NAc中转录因子环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）和AMPA受体亚基GluR1的磷酸化降低有关[44]。研究还强调了组蛋白去乙酰化酶的起效和作用的负性调节作用，提示靶向NAc中的组蛋白功能可能有效促进感觉和情感疼痛症状恢复所需基因的表达。表观遗传环境的变化在急性疼痛到慢性痛的转变中发挥关键作用，疼痛的维持、或者抑郁症的发展、DNA甲基化和其他组蛋白修饰可能导致突触重塑和慢性痛状态恢复所需基因的抑制[46]，其中感觉过敏症的部分恢复与整体DNA甲基化恢复到正常水平相一致。因此，转录或表观遗传过程的干预可能为慢性痛和共病的药物管理提供强有力的途径。由于在神经元和非神经元细胞中广泛存在基因表达调节剂，详细了解慢性痛和共病背后的转录和表观遗传适应性，对于开发具有有限脱靶效应的药物至关重要。

3.2 对突触和细胞类型特异性机制研究将是疼痛-成瘾共患研究的新突破

最近有研究评估了疼痛对阿片类药物成瘾易感性的影响，使用炎症性疼痛的大鼠模型结合海洛因自我给药，表明大鼠对自我服用低剂量海洛因的敏感性降低，而对大量可用海洛因的摄入量增加[47]。使用慢性痛的动物模型来确定先前接触阿片类药物或导致身体依赖的长期治疗方案是否会影响成瘾相关的行为？很多实验室都观察到吗啡在长期疼痛状态下对奖励的敏感性降低。例如，通过条件位置偏好测试，吗啡奖励敏感性的丧失伴随着腹侧被盖区的细胞适应，包括G蛋白偶联（G protein-coupled，GPC）的细胞外激酶-2的适应。小鼠神经损伤也伴有NAc中TNF-α的升高；基因或药理上导致TNF-α的失活，恢复对吗啡位置偏好的敏感性。研究表明，SNI后3周，小鼠在条件位置偏好试验中，羟考酮（oxycodone）奖励敏感性显著降低， 且阻断μ阿片受体功能的细胞内调节因子，如G蛋白信号转导9-2调节因子，降低了羟考酮的奖赏效应，并阻止了羟考酮位置偏爱的奖赏作用[48]。Taylor等[49]采用周围神经损伤模型，证明VTA小胶质细胞在阿片类药物和其他药物的奖励作用中发挥了强大的作用，这些药物可增加NAc中DA水平。这些研究强调了各种可能影响阿片类药物行为效应敏感性的中脑边缘通路相关机制，并表明慢性痛状态并不能保护患者免受身体依赖或成瘾。与药物滥用相关的死亡已经达到了令人震惊的水平，美国国立卫生研究院报告称，2017年美国总死亡人数超过7万，其中68%归因于阿片类药物，随着慢性痛和抑郁症发病率的上升，这一死亡人数可能会因处方或与共病相关的药物滥用而加剧。目前的情况需要更好地理解管理执行/认知功能、情感和感知的大脑网络的结构变化。各种研究已经将中脑边缘通路与慢性痛、抑郁和成瘾障碍联系起来。考虑到有限的共病特异性临床前模型，人类影像学研究提供了一种手段来强调和比较与特定疾病的症状学相关的中脑边缘系统的适应性。反过来，这些研究可以指导更好地反映人类状况的新模型发展。共病分析对于指导治疗方法也很重要，如经颅磁刺激和DBS[50]。来自临床影像学分析的信息也可以为针对突触和细胞类型特异性机制的慢性痛和共病性疾病的研究提供新建议，识别大脑奖赏通路的回路和细胞群可能为药物开发提供新的思路，都将有助于解决慢性痛和相关共病患者治疗面临的挑战。