布地格福吸入气雾剂与布地奈德福莫特罗粉吸入剂对缓解期慢阻肺患者肺功能以及生活质量影响的对照研究

边明艳，卜 丽

0 引言

慢性阻塞性肺疾病作为全球第三大死亡原因，给社会带来了重大的健康和经济负担，其发病率和死亡率预计在未来几年将继续增加[1]，我国 40 岁以上成年人的 COPD 患病率约为 14%[2]。COPD最常用的药物治疗方法是吸入糖皮质激素(Inhaled corticosteroid，ICS)和长效β2受体激动剂(Long-acting β2-agonist，LABA)的双重治疗[3]。在 2019 年 12 月固定剂量组合布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗计量吸入器(BGF MDI；Breztri AerosphereTM)开始使用后，COPD的治疗也发生了重大变化。目前可用的治疗方法旨在改善症状和健康相关的生活质量 (HRQoL)，同时改善肺功能、预防疾病进展并降低恶化风险[4-5]。在症状评估方面，虽然 HRQoL 在临床实践中不是常规项目，但其可用于评估COPD的治疗效果。而对COPD 患者评估急救药物的使用、圣乔治呼吸问卷(SGRQ)[6]以及肺功能等项目进行进一步评估可以确定该疾病如何影响HRQoL。既往研究证明，采用吸入糖皮质激素/长效毒蕈碱拮抗剂/长效β2激动剂(Inhaled corticosteroid/long-acting muscarinic antagonist/long-acting β2-agonist,ICS/LAMA/LABA)三联疗法对于COPD缓解期的治疗可降低COPD 急性加重频率。本研究探讨布地格福吸入气雾剂(布地奈德、格隆溴铵和富马酸福莫特罗)的三联疗法相对于布地奈德福莫特罗粉吸入剂的双重疗法在24周的研究期间对COPD患者症状、HRQoL及肺功能的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2020年9月至2021年2月我院呼吸内科诊断为COPD的患者为研究对象，进行24周的随机、双盲、平行组试验。患者每天接受2吸日2次的布地格福160/7.2/4.8 μg/吸或布地奈德福莫特罗粉吸入剂160 μg/4.5 μg/吸治疗。纳入标准：①患者依据慢性阻塞性肺疾病全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)指南明确诊断为COPD的患者；②患者均在前一年有至少1次COPD急性加重病史；③患者可配合完善肺功能检查，可行SGRQ评分检测[7]；④符合伦理会要求，签署知情同意书，自愿接受随访观察。排除标准：①明确诊断哮喘患者；②除 COPD、哮喘以外的显著呼吸系统疾病患者；③其他临床上显著未控制疾病(如严重心脏病、严重高血压等)的患者。剔除标准：①依从性差的患者；②治疗期间出现其他疾病干扰观察结果者；③主动退出试验者。

1.2 方法 初始纳入共200例符合以上标准的COPD患者，采用随机数字表法分为2组，一组为应用布地奈德福莫特罗粉吸入剂组(BF组)，共100例患者；另一组为应用布地格福组(BGF组)，共100例患者，两组患者其余COPD基础治疗(如吸氧、茶碱应用等)相同。

1.3 肺功能测量以及SGRQ评估 肺功能测定采用德国JAE-GE 公司系统，治疗前后的肺功能均由固定操作者测试完成，各项参数重复检测 3 次，取最佳曲线为最终结果。

SGRQ是评估HRQoL的问卷，由50个加权项目组成，总分范围为0～100。问卷测量3个领域：症状、活动和影响，每个领域评分为0～100；分数越高表示损伤越大，对生活完全没有影响为0分，对生活极度影响为100分。负变化则表示改善[8]。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 本研究初始纳入200例患者，其中8例患者因未规律用药而剔除试验，3例患者因并发其他疾病(急性心肌梗死、急性脑血管疾病以及猝死)影响试验结果而被剔除，2例患者随访过程中失访。最后共有187 例患者完成试验。患者平均年龄为(69.47±8.75)岁，男性患者占比68.4%，吸烟患者比例为87.7%。两组患者的年龄、性别、是否吸烟进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者肺功能相关指标比较 治疗前，布地格福组与布地奈德福莫特罗组肺功能中FEV1%pred、FEV1/FVC指标间差异无统计学意义(P>0.05)。分别治疗24周后，两组FEV1%pred、FEV1/FVC值均分别高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，布地格福组FEV1%pred及FEV1/FVC水平高于布地奈德福莫特罗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者肺功能相关指标情况比较

2.3 两组患者SGRQ指标比较 治疗前，布地格福组与布地奈德福莫特罗组SGRQ比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗24周后，两组的SGRQ值均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后的布地格福组SGRQ低于布地奈德福莫特罗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者SGRQ改善情况比较

2.4 急救药物(沙丁胺醇)使用情况 使用急救药物(沙丁胺醇)≤2次/周为较少使用，3～5次/周为中等，>5次/周为较多，应用Mann-Whitney U检验进行比较。治疗前，两组每周按需使用急救药物(沙丁胺醇)的次数差异无统计学意义(P>0.05)。治疗24周后，两组的沙丁胺醇使用次数均减少(P<0.05)，且布地格福组少于布地奈德福莫特罗组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者急救药物(沙丁胺醇)使用情况比较[例(%)]

3 讨论

COPD 的药物治疗策略通常以症状管理、急性加重风险降低以及健康状况和运动耐量的整体改善为中心。我国COPD 最常用的治疗方法是ICS和LABA的双重治疗[3]，既往在中国的临床实践中也仅使用了开放三联 ICS/LABA+LAMA 方案。慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)建议使用ICS、LAMA 和LABA的三联组合治疗患有以下疾病的COPD患者：LAMA/LABA或ICS/LABA治疗后患者病情仍进一步恶化或者经过ICS/LABA 治疗后仍有持续性呼吸困难的COPD患者。Martinez等[9-10]的研究表明，对于前一年有急性加重史的COPD患者，与ICS/LABA和/LABA+LAMA两种双联疗法相比，ICS/LAMA/LABA的三联疗法显著降低了中度或重度 COPD 患者急性加重的发生率，并降低了患者的全因死亡率。Celli[11]的研究显示，与安慰剂相比，LAMA显著降低了死亡率。虽然降低这些COPD患者急性加重频率很重要，但不应忽视治疗对 COPD 患者症状的影响，患者需要更高的生活质量，对于日常健康和功能状态的需求尤其重要。

HRQoL 和症状问卷广泛用于评估患者随时间变化的症状改善，也可评估对正在进行的治疗的反应以及临床干预的效果。本研究观察既往1年内有过急性加重史的COPD患者应用布地奈德福莫特罗或布地格福对症状的影响，结果显示，布地奈德福莫特罗以及布地格福在治疗24周时均能改善SGRQ，改善了生活质量，且布地格福组改善更为明显，差异具有统计学意义，表明三联疗法中LAMA的益处。格隆溴铵作为一种 LAMA，以高亲和力与毒蕈碱受体结合，并具有延长的解离曲线，吸入用格隆溴铵可导致 COPD 患者长期支气管扩张。在本研究中，两联以及三联的治疗均降低SGRQ，但是三联布地格福组降低更明显，对患者益处更大。既往Mes等[12-13]的研究也表明，24周的ICS/LAMA/LABA治疗可以使48.7%的中重度COPD患者的SGRQ数值有所改善[12-13]。本研究结果也显示，布地格福改善了肺功能相关指标，包括FEV1%pred、FEV1/FVC均有所改善，且两组比较差异有统计学意义，这与之前研究者对日本 KRONOS 亚组的预先指定分析的结果相似[14]。ran den Berge等[15]对于中重度COPD患者研究发现，布地奈德、格隆溴铵和富马酸福莫特罗和格隆溴铵、富马酸福莫特罗基于图像的气道容积(siVaw)和通过 FRI 在总肺活量(第 29 天)时测量的阻力(siRaw)方面的改善，且给药后 FEV1 较基线显著改善[15]。COPD患者频繁使用短效β2受体激动剂(Short-acting β2-agonist，SABA)行抢救性治疗[16]。Donohue等[17]对来自 23 项单支气管扩张剂和双支气管扩张剂临床试验的 23 000 多例患者的分析表明，各种 COPD 严重程度的患者每天使用大约 4 次 SABA。患者可能由于维持治疗的处方欠佳而导致 COPD 控制不佳、病情轻度恶化、对维持治疗的依从性或反应性差，或无法获得适当的治疗等原因使用高水平的 SABA。在临床试验和常规临床实践中，对 COPD 患者急救药物使用情况的评估可能是衡量症状负担变化的有用指标[18]。本研究中，两组患者治疗前每周使用沙丁胺醇量小于Donohue等[17]研究，可能与我们的样本量较小相关。本研究表明，治疗后，两组急救药物的使用差异具有统计学意义，即布地格福组患者使用沙丁胺醇的量下降得更明显。大量使用SABA是病情加重和住院风险增加的标志，并且与经济成本相关[19]，故选择合适的COPD缓解期治疗方案如三联治疗，可以减少SABA的使用，更有益于患者的症状改善以及经济管理。

本研究表明，对于中度至极重度 COPD 和既往有加重史的患者，布地格福在症状、 HRQoL以及肺功能改善方面优于布地奈德福莫特罗疗法。然而，由于患者临床表现和基线特征、研究持续时间和研究人群规模的差异，不同试验之间的比较较为困难。不同人群之间社会经济地位的差异以及自我认知的不同，也会导致研究结果差异产生[20-21]。未来需要加大样本量以及延长时间进一步证实布地格福与布地奈德福莫特罗之间的差异以及对COPD患者的深远影响。