血小板与中性粒细胞比值对急性缺血性脑卒中静脉溶栓患者功能结局的预测价值

严晓铭，汪跃春，周婷婷，陈 鑫*

（1南京中医药大学附属盐城市中医院神经内科，江苏 224001；2南通大学附属医院神经内科）

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常见的卒中亚型，目前已成为国人主要的致死和致残原因[1]。现有指南推荐在疾病超早期时间窗内进行静脉溶栓治疗，是改善患者功能结局最有效的药物治疗手段，然而仍有部分患者遗留神经功能残疾[2]。探索能有效预测AIS患者静脉溶栓后功能结局的生物标志物，将有助于优化治疗方案，使更多患者受益。本研究回顾性分析2019年1月—2021年9月在南通大学附属医院神经内科接受静脉溶栓治疗的AIS患者182例临床资料，探讨血小板与中性粒细胞比值（platelet to neutrophil ratio，PNR）对患者功能结局的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 接受静脉溶栓治疗的AIS患者182例，其中男性131例，女性51例，平均年龄69.89±11.82岁。根据发病90天时改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分，分为功能结局良好组（评分≤2分）126例（69.2%）和功能结局不良组（评分＞2分）56例（30.8%）。纳入标准:（1）符合全国第四届脑血管病学术会议制定的AIS诊断标准，并经头颅CT或MRI确诊；（2）在发病4.5小时内接受阿替普酶静脉溶栓治疗；（3）年龄≥18岁；（4）患者或家属签署知情同意书。排除标准:（1）轻型卒中或症状快速改善的卒中；（2）CT提示超过1/3大脑半球的多脑叶梗死；（3）行桥接血管内治疗；（4）发病前口服抗凝药；（5）近2周内有大型外科手术或脏器出血史，近3个月内有外伤、卒中或颅内其他病变者；（6）严重心、肝、肾功能不全、血液系统疾病者及低血糖患者；（7）收缩压≥180 mmHg或舒张压≥100 mmHg者。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集:收集所有患者入院时基线临床资料，包括人口学特征、既往史、疾病危险因素、药物治疗情况、生命体征、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、相关实验室指标、发病至静脉溶栓时间、卒中分布、TOAST病因学分型等。

1.2.2 静脉溶栓治疗:在排除禁忌证、签署知情同意书后，在发病4.5 h内予以阿替普酶（德国勃林格殷格翰公司）标准剂量0.9 mg/kg进行静脉溶栓治疗，其中10%剂量在最初1分钟内静脉推注，其余90%加入100 mL生理盐水持续滴注1 h。溶栓中和溶栓结束后2 h内每15 min进行1次血压测量和神经功能评估，溶栓后2～8 h内每30 min评估1次，以后每小时评估1次直至治疗后24 h。所有患者于静脉溶栓后24 h复查头颅CT，观察有无出血转化。

1.3 统计学处理 应用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析处理。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用两独立样本Mann-Whitney U检验。计数资料以频数或百分率表示，组间比较采用χ2检验和Fisher确切概率法检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估PNR对AIS静脉溶栓患者功能结局的预测价值。将单因素分析中P＜0.01的变量纳入多因素Logistic回归模型，分析功能结局不良的独立危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 AIS静脉溶栓患者功能结局不良单因素分析 功能结局不良组年龄、心房颤动构成比、基线NIHSS评分、平均动脉压、中性粒细胞计数明显高于功能结局良好组，PNR、前循环梗死构成比明显低于功能结局良好组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 AIS静脉溶栓患者功能结局不良单因素分析 ［n（%），，M（P25，P75）］

表1 AIS静脉溶栓患者功能结局不良单因素分析 ［n（%），，M（P25，P75）］

因素 功能结局良好组（n=126例） 功能结局不良组（n=56例） 检验值 P值性别 男 94（74.6） 37（66.1） 1.399 0.237女32（25.4） 19（33.9）年龄（岁） 68.09±11.70 73.95±11.15 -3.163 0.002高血压 72（57.1） 37（66.1） 1.287 0.257糖尿病 31（24.6） 18（32.1） 1.120 0.290高血脂症 16（12.7） 8（14.3） 0.085 0.770冠心病 25（19.8） 14（25） 0.613 0.434心房颤动 18（14.3） 15（26.8） 4.081 0.043脑卒中史 20（15.9） 12（21.4） 0.826 0.364吸烟史 25（19.8） 13（23.2） 0.267 0.605饮酒史 30（23.8） 16（28.6） 0.465 0.495 TOAST分型 大动脉粥样硬化 77（61.1） 29（51.8） 0.370小动脉闭塞 34（27.0） 15（26.8）心源性栓塞 13（10.3） 11（19.6）其他病因 2（1.6） 1（1.8）基线NIHSS评分（分） 4（3，8） 12（9，21） -7.298 0.000平均动脉压（mmHg） 106.08±18.02 114.60±16.19 -3.037 0.003发病至治疗时间（min） 173.5（121.0，231.0） 202.5（108.5，248.75） -0.659 0.510入院血糖（mmol/L） 6.80（5.68，8.20） 7.55（(5.83，10.63） -1.859 0.063血小板（×109/L） 191.50（161.75，227.50） 197.50（162.00，249.50） -0.704 0.481中性粒细胞（×109/L） 4.39（3.31，5.45） 6.12（4.59，8.13） -5.420 0.000 PNR 45.79（36.06，59.80） 30.54（22.94，45.47） -4.774 0.000卒中部位 前循环 114（90.5） 42（75.0） 7.583 0.006后循环 12（9.5） 14（25.0）症状性脑出血 2（1.6） 3（5.4） — 0.170

2.2 AIS静脉溶栓患者功能结局不良多因素分析 由于中性粒细胞计数与PNR存在多重共线性，因此将心房颤动、基线NIHSS评分、年龄、平均动脉压、入院血糖、卒中部位、PNR作为自变量，同时根据最佳截断值把PNR转化为二分类变量，以AIS静脉溶栓患者功能结局不良为因变量（0=否，1=是），进行多因素Logistic回归分析。结果显示低PNR（≤33.71）、基线NHISS评分、年龄和平均动脉压是AIS静脉溶栓患者功能结局不良的独立危险因素。见表2。

表2 AIS静脉溶栓患者功能结局不良危险因素

2.3 PNR预测AIS静脉溶栓患者功能结局的ROC曲线分析 ROC曲线分析显示，PNR预测AIS静脉溶栓患者治疗3个月后功能结局的曲线下面积为0.722（95%CI:0.631～0.813，P＜0.01），约登指数为0.504，最佳截断值为33.71，敏感度为0.825，特异度为0.679。60例PNR≤33.71的患者中有38例（63.3%）功能结局不良，而在122例PNR＞33.71的患者中有18例（14.8%）功能结局不良，两组差异有统计学意义（χ2=44.558，P=0.000）。见图1。

图1 PNR预测AIS功能结局的ROC曲线

3 讨 论

急性缺血性脑卒中组织损伤涉及多种病理机制，包括血栓和炎症反应等。活化的血小板粘附、聚集到血管损伤处形成血栓，从而发挥止血作用[3]。然而，在诸如动脉粥样硬化、炎症和血液流变学异常等特定病理情况下，血小板出现不受控制的活化和聚集，加重血管内皮细胞的损伤，引起血栓形成或动脉粥样硬化斑块破裂，进而阻断脑血流[4-5]。血小板受刺激后释放炎性分子，并通过黏附分子与炎症部位的白细胞和内皮细胞结合，导致血管炎症加重。中性粒细胞和血小板之间的相互作用进一步促进动脉粥样硬化和血栓形成[6-7]。一项汇总34项研究的荟萃分析发现，与对照组比较，AIS患者的血小板计数明显下降[8]。另有研究显示，由于在血栓形成中血小板过度消耗，导致血小板计数下降[9-10]。GENSICKE等[11]研究表明，血小板计数降低的AIS静脉溶栓患者发生症状性颅内出血的风险增加，提示血小板计数下降可能影响患者预后。本研究两组血小板计数比较，差异无统计学意义（P=0.481），可能与抽样误差、样本量以及血小板检测方法不同有关。

中性粒细胞参与AIS的炎症损伤过程[12]，在发病数分钟后即可通过血脑屏障浸润梗死区域脑组织[13]，释放金属基质蛋白酶、一氧化氮、氧自由基等多种炎症介质以及兴奋性氨基酸等多种化学介质，破坏血脑屏障，引起脑水肿和梗死后出血转化[14]。此外，中性粒细胞及其胞外杀菌网络也与血栓形成有关，陈旧血栓比新鲜血栓含有更多中性粒细胞[15]。研究显示，AIS患者入院时中性粒细胞计数与卒中严重程度呈正相关[16]，在出现神经功能恶化的患者中中性粒细胞计数增高与不良预后相关[17]。在本研究中，功能结局不良组中性粒细胞计数明显高于功能结局良好组，与文献报道一致[18]。

JIN等[19]研究发现，与预后良好组比较，预后不良组PNR明显降低，低PNR为AIS预后不良的独立危险因素。本研究结果显示，与功能结局良好组比较，功能结局不良组PNR明显降低，入院低PNR（≤33.71）为AIS静脉溶栓患者功能结局不良的独立预测因素，其效应与基线NHISS评分、年龄以及平均动脉压无关。ROC曲线分析显示，PNR对功能结局具有中等度的预测价值，与JIN等研究结果一致。可能是因为血小板与中性粒细胞表面P-选择素糖蛋白配体-1结合，形成血小板-中性粒细胞聚集体（platelets-neutrophil aggregates，PNA），促使斑块破裂，引发血栓形成和栓塞，并加重炎症反应，从而影响疾病的发生和发展。

综上所述，PNR对AIS静脉溶栓患者功能结局具有一定的预测价值，低PNR是功能结局不良的独立危险因素。本研究为单中心回顾性研究，且样本量较小，今后需开展多中心、大样本、前瞻性队列研究进一步加以论证。