β受体阻滞剂在脓毒症及脓毒症休克中的应用研究进展

吴颖越 李燕

脓毒症被定义为一种宿主对感染反应失调引起的危及生命的多器官功能障碍的综合征。脓毒症休克是脓毒症的一个亚型，其循环、细胞和代谢异常严重到足以增加死亡率[1]。有部分研究显示脓毒症患者中有50%以上可能合并心肌损害，主要为心肌舒张功能障碍[2，3]。脓毒性休克病情进展迅速，尽管经过积极治疗，但病死率仍较高，自主神经功能障碍和心动过速与脓毒症休克预后不佳有关，死亡率>70%[4，5]。大量报道示β受体阻滞剂在调节血流动力学、代谢及免疫功能等方面可以发挥重要作用，在脓毒症及脓毒症休克早期运用β受体阻滞剂可以减慢心率、减少死亡率，改善预后。阻断β3肾上腺素能受体可通过维持心脏能量代谢和线粒体生物合成改善心功能和死亡率。β3肾上腺素能受体可能是治疗脓毒症相关性心力衰竭的代谢靶点[6，7]。本文从β受体阻滞剂的作用机制、效果等方面论述其在脓毒症及脓毒症休克的应用进展。

1 脓毒症及脓毒症休克对重要脏器的影响

1.1 对心脏的影响 脓毒症进展迅速，尽管其致病机制尚不完全清楚，但会导致全身各个器官功能受损，尤其是心脏功能最容易被损伤，并且这个损伤过程与多种细胞因子相关[8]。有研究提出，在脓毒症患者中50%以上会出现脓毒症诱导的舒张性心功能障碍[2]，是预测患者死亡的独立危险因素。脓毒症诱导的心舒张功能障碍，不能提供充足的氧气及代谢底物以满足机体组织需求[2]。

脓毒症及脓毒症性休克状态下，一方面，机体可能产生大量的儿茶酚胺，导致心动过速，加大心肌耗氧量，同时心率快致舒张充盈时间缩短，可能影响冠状动脉的灌注，这些可进一步致心肌功能失调，最终患者的临床预后较差[9]。另一方面，对于脓毒症及脓毒症休克患者，在治疗过程中，可能导致机体内去甲肾上腺素或肾上腺素的浓度增加，肾上腺素会加强儿茶酚胺对心脏的毒性作用，可能会致心肌损害，加重病情或影响预后。

1.2 对肾脏的影响 急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是脓毒症常见的严重并发症，在ICU脓毒症患者出现AKI的可能性，明显高于其他原因。随着对脓毒症的深入研究，现在部分研究者支持其发病机制是由于出现免疫系统失调、过度炎症和凝血功能紊乱之间的复杂相互作用，导致微血管功能障碍、内皮损伤、白细胞/血小板激活并形成微血栓、上皮小管细胞损伤和功能障碍而引起的肾脏损伤[10]。

1.3 对脑的影响 脓毒症及脓毒症休克的病情进展过程中，脓毒症脑病是其严重并发症之一，有研究发现脓毒症脑病与重症监护病房高死亡率密切相关[11]。目前认为脓毒症引发脓毒症脑病的可能原因是：(1)脓毒症期间会有大量的炎性因子释放，可能产生大量的脂多糖、诱导大脑炎性的一氧化氮、活性氧、肿瘤坏死因子α等炎性介质释放，在这个炎性反应过程中造成脓毒症脑病；(2)大量的炎性介质释放，可能会破坏血脑屏障，推测可能会导致脓毒症脑病；(3)脓毒症和脓毒症休克患者可能出现低血压、组织循环灌注不足，由此导致脑灌注不足，脑部缺血，最终发展为脓毒症脑病。

2 β受体阻滞剂对心血管系统的影响

脓毒症及脓毒症性休克时，机体处于高代谢状态，同时也可能会出现应激反应，耗氧量会相应地增加，交感-肾上腺髓质系统会过度兴奋，大量儿茶酚胺被释放入血，会致心率增加，心输出量增加，以便增加氧供，血流动力学表现为高排低阻[12]。β受体阻滞剂可以对儿茶酚胺介导的心脏毒性作用起到抑制效果，可以减慢心率，延长舒张期充盈时间，减少心肌耗氧量[13]，同时增加机体对儿茶酚胺的敏感性，对心脏起到保护作用和抗炎作用，降低病死率，改善预后[12]。

李盼等[8]研究报道了艾司洛尔通过阻断 NOD 样受体蛋白 3[nucleotide-binding domain(NOD)-like receptor protein 3，NLRP3]/天冬氨酸蛋白水解酶-1(cysteinyl aspartate-specific proteases-1，Caspase-1)/消皮素D(Gasdermin D，GSDMD)通路抑制早期脓毒症大鼠心脏炎性反应的最新发现。

白雪等[14]研究报道了艾司洛尔对脓毒症大鼠的心肌保护作用及可能影响机制的结果显示，艾司洛尔组与脓毒症组相比，艾司洛尔组心肌损伤明显减轻，炎性递质水平明显降低(P<0．05)，艾司洛尔组心肌组织中 TLR4、Myd88及 NF-κB蛋白表达水平较脓毒症组明显降低，差异均有统计学意义(P<0．05)；另有实验结果支持艾司洛尔可以减轻脓毒症小鼠的心肌损伤及其体内炎性因子的表达，说明其对心脏具有保护作用。

周仪华等[15]在研究艾司洛尔对左心室功能的影响时发现，艾司洛尔组患者APACHEⅡ评分、SOFA评分降低,机械通气时间、ICU停留时间缩短,28 d病死率明显降低(P<0.01)。艾司洛尔增强脓毒症休克患者左心功能并改善临床预后。

在使用β受体阻滞剂治疗脓毒症性休克及脓毒症时，不能仅看到β受体阻滞剂积极地治疗效果，其负性变力作用可加重脓毒症及脓毒症性休克的心肌抑制，降低氧输送，导致血流动力学状态不稳，进一步恶化病情[12,16]。

3 β受体阻滞剂对代谢的影响

众所周知，脓毒症状态下机体处于一个高代谢状态，此时宿主会出现由蓝斑-交感-肾上腺皮质轴为主导的反应，并由此诱发高肾上腺素状态，使机体的代谢平衡向分解代谢的方向移动。在这个过程中，受体阻滞剂可起到调节作用以减少底物耗竭。在全身感染状态下亦可导致胰岛素抵抗，糖异生及糖酵解增加，同时也将导致蛋白质及脂肪的分解[17]，这些反应与交感神经兴奋相关，β受体阻滞剂可以拮抗上述相关作用。

有相关研究证实，脓毒症患者血浆中乳酸水平是与死亡率及预后相关的危险因素[18-20]。目前关于乳酸如何产生的问题，有研究发现，持续的生理压力导致肾上腺素过多和有氧糖酵解同样可能导致乳酸酸中毒[18,21]。从β受体阻滞剂的生理作用考虑：(1)β受体阻滞剂可以通过减慢心率，减少心肌耗氧，从而减少乳酸的产生；(2)β受体阻滞剂阻断肾上腺素能受体，减少儿茶酚胺导致的糖酵解过度激活乳酸产生增多的作用。

脓毒症休克患者自身易出现机体局部组织低灌注及全身组织低灌注，且脓毒症休克患者的心肺功能容易受影响，机体供氧不足，导致代谢紊乱，容易促进乳酸的形成，同时脓毒症休克与炎症密切相关，炎症损伤血管内皮细胞，进一步诱导全身组织缺氧，导致乳酸增多，乳酸增多导致机体酸中毒加重，恶性循环下进一步导致机体代谢紊乱，但乳酸在脓毒症休克患者中易受多种因素的影响，单一的乳酸浓度不能反应机体状态，在临床上使用局限性大，而乳酸清除率是特定情况下机体的清除能力，可反映机体的状态，对脓毒症休克患者预后有较好的预测价值。

张辉等[20]报道了去甲肾上腺素联合艾司洛尔治疗脓毒症休克的研究，该研究回顾性分析了100例脓毒症休克患者，随机分为对照组48例(常规治疗)，观察组52例(常规治疗+艾司洛尔)，结果显示治疗7 d后，观察组和对照组治疗后血乳酸水平较前下降，观察组血乳酸清除率高于对照组血乳酸清除率[(89．29±14．86)%vs(80.52±10．29)%]，差异有统计学意义(P<0.05),表明观察组的预后改善较对照组明显。说明艾司洛尔可提高脓毒症休克患者对血乳酸的清除率，可能通过降低乳酸，改善全身代谢，最终达到改善患者预后的目的。

4 β受体阻滞剂对炎症的影响

脓毒症发病时儿茶酚胺的大量释放和β肾上腺素能受体的持续刺激反应可能与全身性炎性反应有关[20]。肿瘤坏死因子(TNF)α可以抑制心肌的功能，还可以介导胰岛素抵抗，IL-1β可以抑制心肌功能。有研究发现β1受体与β2受体在调节细胞因子方面的作用是相反的，阻断β1受体与激活β2受体将通过下调细胞因子的表达下调炎性反应[22-25]。

脓毒症和脓毒症休克与炎症密切相关，白雪等[14]在艾司洛尔对脓毒症大鼠心肌保护作用及其可能机制的研究中发现，艾司洛尔可能通过抑制TLR4/Myd88/NF-κB信号通路的激活，进而减轻大鼠体内的炎性反应和心肌损伤。刘景卓等[26]在艾司洛尔对脓毒症急性肾损伤大鼠的保护作用中发现艾司洛尔可通过对TLR-4/NF-kB/ATM/p53通路关键蛋白的影响，减轻炎性反应和肾小管上皮细胞周期阻滞，促进脓毒症急性肾损伤大鼠肾功能恢复，进而对 脓毒症急性肾损伤大鼠起到保护作用。

武冬等[27]观察艾司洛尔对脓毒症引起的急性肺损伤的大鼠的炎性因子的影响及氧化应激蛋白的调控影响发现，艾司洛尔组的大鼠炎性因子白细胞介素 2(IL-2) 和 白细胞介素-6(IL-6)、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 2(NOX2) 及 NOX4 水平均明显恢复，艾司洛尔能达到明显改善脓毒症急性肺损伤的情况，可能是因为艾司洛尔通过调控大鼠肺泡炎性因子及氧化应激蛋白的水平。

5 β受体阻滞剂应用脓毒症及脓毒症性休克的效果

5.1 艾司洛尔 脓毒症时机体处于高代谢状态，交感神经过度兴奋，产生大量的儿茶酚胺，过量的肾上腺素能对机体是有害的，而β肾上腺素能阻滞剂可以对过度兴奋的交感神经起到调节作用，调节脓毒症引起的心血管、代谢、免疫和凝血的改变[25]。

Hosokawa等[28]在脓毒症绵羊模型中证实艾司洛尔早期控制心动过速与一过性心搏量增加和较早的低血压相关，但对脑灌注、新陈代谢、尿量或存活率没有显著影响。Yang等[29,30]在脓毒症大鼠模型中发现，对比盲肠结扎穿刺组和艾司洛尔组大鼠的肝脏和肾脏标本，可以观察到艾司洛尔组大鼠的炎症浸润比盲肠结渣穿刺组的大鼠的轻，可支持早期运用艾司洛尔可以减轻炎症，抑制细胞凋亡和保护关键器官。思飞等[31]在脓毒症大鼠模型中发现，艾司洛尔可抑制脓毒症大鼠心肌细胞凋亡，进而在一定程度上可以改善心功能，从而改善预后。其作用机制可能是艾司洛尔抑制了凋亡启动因子 TNF-α，调节 Bcl-2、Bax、Caspase-3 等凋亡相关蛋白表达而抑制细胞凋亡过程，同时减轻了氧化应激反应，保护了线粒体的结构。Aboab等[32]在猪的内毒素血症模型中发现，艾司洛尔的输注通过影响交感神经的活性和迷走神经的自主神经张力对脓毒症产生有益的效果。Jacquet-Lagreze等[33]在猪的脓毒症模型中发现艾司洛尔对大循环有显著的负面影响，而对微循环影响不大甚至可能有所改善。Loon等[34]发现艾司洛尔早期运用于脓毒症的治疗会降低右心室功能，导致灌注压降低，静脉充血，微循环无改善，提出运用艾司洛尔治疗脓毒症需慎重考虑。

Liu等[35]发现艾司洛尔可提高感染性休克合并脓毒症患者的存活率，降低心率和肌钙蛋白I ，但对平均动脉压、中心静脉压和混合血氧饱和度无明显影响。杨春等[36]的试验显示艾司洛尔可减轻脓毒性休克患者心肌损伤,改善心肌舒张功能,对循环、组织灌注及氧代谢无影响,对预后无显著改变。Gadallah等[37]的实验显示静脉注射β受体阻滞剂在脓毒症患者中的作用，它可以在不影响血流动力学的情况下降低心率，此外还可以降低28 d的死亡率和ICU住院时间。Morrelli等[38]的一项前瞻性研究发现在滴定艾司洛尔时，脓毒症休克患者的血流动力学维持稳定的情况下，治疗24 h后，每搏输出量和微血管血流量可维持，而去甲肾上腺素用量减少，证实艾司洛尔降低心率是通过减少心脏负荷而不损害微循环来保护心肌功能，改善预后。在Shang等[39]的一项前瞻性研究中发现，运用艾司洛尔治疗脓毒症可以控制严重脓毒症患者的心率，缩短机械通气时间，而对循环功能或组织灌注没有显著影响，可以改善脓毒症预后。

5.2 兰地洛尔 在脓毒症的犬的模型中的血流动力学复苏过程中，小剂量兰地洛尔显著降低心率，但不影响动脉血压和心输出量的恢复，以及血管升压药和液体的需要量，且发现兰地洛尔抑制了左心室的收缩性，但不影响心室舒张功能。

在一项大鼠脓毒症模型中发现，兰地洛尔对内毒素诱导的大鼠全身炎症有保护作用，并能显著降低炎症介质高迁移率族蛋白(HMGB-1)的水平和肺组织学损伤[40]。内皮素(ET)1是一种公认的强力的收缩血管物质，在脓毒症及脓毒症所致的多器官功能障碍综合征中发挥及其重要的作用，兰地洛尔在不改变炎性细胞因子循环水平的情况下使血管活性肽表达正常化，从而对大鼠心脏起到保护作用[40,41]，对脓毒症起到治疗作用，改善预后。Ogura等[42]的研究表明兰地洛尔可以在内毒素血症早期有逆转肾损伤参数循环水平，炎性细胞因子水平及升高的内皮素。

兰地洛尔使更多的脓毒症相关性快速性心律失常患者在24 h心率达到60～94次/min，并显著降低了新发心律失常的发生率，兰地洛尔有很好的耐受性，但在脓毒症和感染性休克患者，存在低血压风险，应该在适当监测血压和心率的情况下使用兰地洛尔[43，44]。有研究发现兰地洛尔的药代动力学和药效学特征显示将其运用于脓毒症所致的心率快的患者，起效快[2]，半衰期更短，能够允许更快的滴定和更高的安全性[45,46]。另外兰地洛尔β1选择性是艾司洛尔的8倍，这使它在发挥药效时有更好的负性变时作用和更小的负性变力作用和降压作用[45]。

因此，还需大样本临床实验及前瞻性研究进一步证实兰地洛尔在脓毒症及脓毒症休克患者中的的作用机制，并运用到临床实践，以指导脓毒症及脓毒症休克的治疗。

5.3 β3受体阻滞剂 在心脏组织中，主要通过脂肪酸及葡萄糖氧化产生ATP。而这两种物质在脓毒症实验动物模型中都明显下降，Kawaguchi等[43]研究发现有内毒素诱导的心力衰竭，抑制β3肾上腺素能受体可提高存活率并改善心功能不全。就目前的医疗环境及条件，暂无针对脓毒症导致的相关心功能障碍的特效疗法，因此其预后差，大量研究证实了脂多糖(LPS)诱导的心力衰竭，β3肾上腺素能受体的表达是增强的。脂多糖是革兰氏阴性细菌的重要结构成分，被公认为内毒素血症的模式识别分子，TOLL样受体识别病原体相关分子模式并通过NF-kβ途径介导炎性反应的跨膜糖蛋白，与Toll受体结合后可诱导炎症细胞和心肌细胞的免疫受体激活，阻断β3肾上腺素能受体可维持心脏能量代谢和线粒体生物合成改善心功能和死亡率，β3肾上腺素能受体可成为治疗脓毒症相关性心力衰竭的代谢靶点[6,47]。

Tan等[48]研究证实在患脓毒症及脓毒症休克之前就服用非选择性β受体阻滞剂的患者，在接受治疗后,与患脓毒症及脓毒症休克前未接触β受体阻滞剂的患者相比死亡率有明显的下降，为β受体阻滞剂的前瞻性研究提供了依据。

尽管目前关于β受体阻滞剂运用于脓毒症及脓毒症休克的时机尚未达成共识，但有部分研究证实β受体阻滞剂运用于治疗脓毒症及脓毒症性休克对改善预后是有益的[3，48-52]。

目前临床上对于使用何种β受体阻滞剂，使用β受体阻滞剂的时机，尚存争议。同时运用β受体阻滞剂也不可忽视其负性效果，如其可能降低心输出量，导致微循环及组织灌注降低，最终导致不良事件发生[53，54]。临床上同时还有另外的担忧，考虑到脓毒症休克患者心率加快可能是机体的代偿机制，目的是维持全身的血供及血压，在使用β受体阻滞剂控制心率时，是否会抑制了机体的代偿，导致集体的微循环及组织低灌注得不到缓解，机体处于恶性循化状态，不利于病情的改善，甚至可能会加重患者的病情。因此使用β受体阻滞剂改善心率时需要达到的标准，控制的目标心率，需未来进一步的大样本研究。

结合目前关于β受体阻滞剂治疗脓毒症休克及脓毒症的研究成果，可以发现使用β受体阻滞剂治疗脓毒症及脓毒症性休克越来越让临床医务工作者感兴趣。脓毒症及脓毒症性休克的高死亡率带来的困扰，探求新的治疗方案，改善预后已刻不容缓，β受体阻滞剂对脓毒症及脓毒症休克的作用效果，何种β受体阻滞剂能够带来更有效，更安全的结果，目前部分小样本临床研究及动物实验提供了具有差异性的结论，未来需要我们进一步进行大样本实验探索证实其效果。