射血分数降低的心力衰竭患者高肺血管阻力的临床特征和危险因素分析

何源，祝绪，周艳丽，谷佳佳，史倞，高蓉蓉，邹花一阳，李新立，周芳

慢性心力衰竭是心血管疾病的最终战场，其中射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）约占50%，是慢性心力衰竭的主要类型[1-2]。HFrEF 患者的预后亟待进一步改善。多项研究表明，慢性心力衰竭引起的肺血管阻力（PVR）升高是患者预后不良的重要因素[3-5]。然而，获得PVR 的常规方法是通过右心导管检查进行有创测量，存在检查手段较复杂以及不能简便、动态评估等局限，而目前通过HFrEF 患者临床特征预测高PVR 的研究尚少。本研究旨在基于HFrEF 患者的右心导管检查结果，分析高PVR 的HFrEF 患者的临床特点、患病率和危险因素。

1 资料与方法

研究对象：连续回顾性筛选2017 年1 月至2019 年12 月在我中心成功行右心导管检查的慢性心力衰竭患者229 例，排除射血分数正常和中间值的心力衰竭患者共65 例，最终纳入HFrEF 患者164例。HFrEF 的诊断遵循《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[6]。根据右心导管检查中测得的PVR，将PVR≥5.0 Wood单位（WU）定义为PVR显著升高。

数据收集：收集患者的临床基线特征及右心导管检查资料。临床基线特征包括：（1）患者人口学特点、合并症情况、NYHA 心功能分级、用药情况、实验室外周血化验和经胸超声心动图检查结果；（2）右心导管检查结果：包括右心房压、右心室压、肺动脉收缩压、肺动脉舒张压、肺动脉平均压、肺动脉楔压，并计算出跨肺压梯度、舒张压梯度，通过Fick 法计算PVR[7]。

右心导管检查及围术期治疗：患者取仰卧位，在局部麻醉下接受右心导管检查，使用六腔Swan-Ganz 漂浮导管（Edwards 774HF75，美国）连接连续血流动力学监测系统（Edwards Viglance Ⅱ，美国）和多功能监护仪（Philips MP50，荷兰）依次测定上腔静脉血氧、右心房压、右心室压、肺动脉压力和血氧饱和度和心输出量。围术期持续进行心电监测和肱动脉血压监测，药物治疗均根据目前更新的心力衰竭指南结合患者具体临床情况决定。

统计学方法：采用SPSS 24.0 和R 3.6.2 软件进行统计分析。计量资料根据分布特征采用均数±标准差或中位数（P25，P75）表示，两组间比较采用非配对t检验或Mann-Whitney U 检验。计数资料采用百分比表示，两组间比较采用χ2检验。通过Lasso 回归进行数据降维与特征选择，对变量进行初步筛选[8-9]。初步筛选出的变量进一步纳入多因素Logistic 逐步回归模型分析危险因素。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

患者的基本情况：164 例患者的平均年龄为（53.8±14.8）岁，男性占78.7%；其中扩张型心肌病102 例（62.2%），缺血性心肌病14 例（8.5%），瓣膜性心脏病24 例（14.6%），高血压性心脏病16例（9.8%），其他病因8 例（4.9%）。右心导管检查显示，PVR 显著升高（≥5.0 WU）的患者共107 例（65.2%）。在PVR 显著升高的患者中，平均PVR 为（10.74±6.10）WU，显著高于PVR<5.0 WU 的患者[（3.37±0.89）WU，P<0.01]。

PVR≥5.0WU和PVR<5.0WU的患者临床基线特征比较（表1）：与PVR<5.0 WU 的患者相比，PVR ≥5.0 WU 的患者中心房颤动、冠心病、NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级、服用地高辛药物的患者比例均较高，而高血压合并比例较低（P均<0.05）。实验室检查显示，与PVR<5.0 WU 的患者相比，PVR ≥5.0 WU 的患者血清总胆红素、尿酸、D-二聚体、高敏心肌肌钙蛋白T、N 末端B 型利钠肽原水平均明显升高，而血钾、血钠水平明显降低（P均<0.05）。超声心动图检查显示，与PVR<5.0 WU 的患者相比，PVR ≥5.0 WU 的患者左心房、左心室、右心房、右心室内径明显增大，中度及以上二尖瓣反流、中度以上三尖瓣反流比例较高，左心室射血分数较低（P均<0.05）。

表1 PVR ≥5.0 WU 和PVR ＜5.0 WU 的患者临床基线特征比较

PVR ≥5.0 WU 和PVR<5.0 WU 的患者右心导管检查结果比较（表2）：与PVR<5.0 WU 的患者相比，PVR ≥5.0 WU 的患者外周动脉收缩压、平均动脉压、心输出量、每搏输出量、心脏指数明显降低（P均<0.05），而右心房压、右心室压、肺动脉压、肺动脉楔压、跨肺压梯度、舒张压梯度、肺小动脉阻力均升高（P均<0.01）。

表2 PVR ≥5.0 WU 和PVR ＜5.0 WU 的患者右心导管检查结果比较

HFrEF 患者PVR 显著升高危险因素的多因素分析结果：将研究对象临床基线资料和右心导管检查资料中所有变量纳入Lasso 回归，通过交叉验证法选择最优λ 值，筛选得到10 个候选变量，包括收缩压、合并高血压、合并冠心病、血钾、三尖瓣反流、左心房内径、右心房内径、右心室内径、左心室射血分数、未使用β 受体阻滞剂。进一步的多因素Logistic 逐步回归分析结果显示，收缩压下降（OR=1.04，95%CI：1.02～1.06，P<0.001）、血钾降低（OR=2.55，95% CI：1.02～6.36，P=0.044）、左心室射血分数降低（OR=1.16，95% CI：1.06～1.27，P<0.001）、左心房内径增大（OR=1.09，95% CI：1.02～1.16，P=0.010）、合并冠心病（OR=4.97，95%CI：1.39～18.02，P=0.014）、未使用β 受体阻滞剂（OR=6.80，95% CI：1.83～25.22，P=0.004）是HFrEF患者PVR 显著升高的临床危险因素。

3 讨论

HFrEF 患者由于左心充盈压升高，肺静脉回流受阻而压力升高，继发肺动脉压力升高，出现左心相关肺动脉高压（PH-LHD），而长期肺动脉压力升高可导致肺血管病理性重构，PH-LHD 从单纯性毛细血管后性肺动脉高压（Ipc-PH）进展为混合性毛细血管后性肺动脉高压（Cpc-PH）[7,10]，肺动脉高压进入难以逆转阶段，而PVR 显著升高是肺血管重构的最重要的血流动力学标志[11-12]。苟春丽等[13]报道，中国HFrEF 患者中PH-LHD 的发生率达77.2%；另有研究报道，PH-LHD 患者中Cpc-PH 患者占比达40%[3]。PVR 升高会恶化HFrEF 患者的预后：Miller等[3]报道，Cpc-PH 增加HFrEF 患者死亡率，且PVR>3.5 WU 是HFrEF 患者死亡风险的最强预测因素；Fabregat-Andrés 等[14]通过心脏MRI 估测心力衰竭患者PVR 的研究显示，PVR ≥5.2 WU 可独立预测心力衰竭患者的再住院或全因死亡风险。因此，本研究将PVR ≥5.0 WU 定义为PVR 显著升高。

另一方面，目前尚无可改善预后HFrEF 相关PH-LHD 的有效治疗药物或手段，其重要原因之一就是常见的无创评估不能有效识别不同病理阶段的PH-LHD[15]。有学者认为，对于PVR 不高的Ipc-PH患者，减轻容量负荷、修复瓣膜反流等降低左心房充盈压的治疗可改善PH-LHD，而对于PVR 显著升高的患者，在前者基础上增加肺血管扩张药物，或尽早接受左心辅助装置和心脏移植，更有助于改善预后[16]。

因此，本研究意义在于，通过识别临床危险因素来预测HFrEF 患者的PVR 状态，帮助评估患者的预后；为HFrEF 患者PH-LHD 的血流动力学特点提供简便的预测参考，为治疗决策的制定提供信息。

本研究表明，收缩压下降、血钾降低、左心室射血分数降低、左心房内径增大、合并冠心病、未使用β 受体阻滞剂是HFrEF 患者PVR 显著升高的临床危险因素。

外周动脉收缩压低不仅是HFrEF 患者不良预后的危险因素，也是肺动脉高压患者不良预后的危险因素[17-18]。动脉收缩压下降不仅与HFrEF 患者左心收缩力降低有关，PVR 升高造成右心后负荷增加导致左心室回心血量降低也是动脉收缩压下降的重要原因。血钾降低可导致HFrEF 患者肾素-血管紧张素系统激活，引起体液潴留和外周血管收缩，继而左心充盈压增加，加速PH-LHD 发展和肺血管病理性重构。

超声心动图是目前评估心功能的最常用的无创手段，目前我国心力衰竭住院患者采用超声心动图评估左心室射血分数的比例达到93.7%[19]。PH-LHD与左心充盈压升高关系密切[16]，可通过组织多普勒中二尖瓣环e’速度、E/e’等得到较好的反映[20-21]。Benfari 等[22]报道，HFrEF 患者左心室射血分数平均值随E/e’升高而下降，可能是因为左心室射血分数较低的患者心肌顺应性更低，左心室充盈压更高，从而促进肺血管重构和PVR 升高。HFrEF 患者左心房内径增大，提示左心房充盈压升高，这是引起PH-LHD 及肺血管重构的核心环节[16]，本研究结论与之类似。另外，李俊等[23]也报道，超声心动图测量的左心房内径增大是PH-LHD 的预测因素。

China-HF 研究表明，冠心病是近10 年我国心力衰竭患者最常见的病因和伴随疾病之一[24]。本研究提示，合并冠心病也是HFrEF 患者PVR 显著升高的危险因素。Mohammed 等[25]报道，≥1 条冠状动脉50%以上狭窄的冠心病患者微血管密度更低且心肌纤维化更重，室壁僵硬程度增加，可导致左心室充盈压升高，加速肺血管重构。

β 受体阻滞剂可明确改善HFrEF 患者的预后。有研究发现，持续应用β 受体阻滞剂可以改善HFrEF 患者的心室顺应性、降低左心室舒张末期充盈压[26]，这有利于改善PH-LHD 过程中肺血管病理性重构。另一方面，阻断交感神经系统过度激活不仅是治疗HFrEF 的关键，对PH-LHD 也具有治疗前景。研究证实，肺动脉高压患者存在血儿茶酚胺浓度升高、心率变异性减低等交感神经系统过度激活的表现，且与病情恶化相关[27]。动物实验表明，β 受体阻滞剂（阿罗洛尔、卡维地洛）可缓解肺动脉高压过程中肺血管重构和右心室肥厚[28-29]。2019 年发表的PADN-5 研究提示，肺动脉去神经治疗可显著降低Cpc-PH 患者的肺动脉压力和PVR，并改善心功能[30]，表明阻断交感神经系统对于PH-LHD 患者的肺血管重构具有治疗价值。尽管目前尚无β 受体阻滞剂治疗PH-LHD 的明确临床研究证据，但本研究结果提示，HFrEF 患者早期、持续应用β 受体阻滞剂可能有利于延缓HFrEF 患者的肺血管重构和PH-LHD 进展，这尚待进一步研究证实。

本研究存在一定的局限性：（1）其为单中心、回顾性研究，连续筛选的HFrEF 行右心导管检查患者队列；（2）受限于本中心收治的HFrEF 患者特点，总体心功能较差、肺动脉压力和PVR 偏高。因此，本研究结论尚待大样本、多中心随机对照研究来进一步验证。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突