反复支架内再狭窄的光学相干断层成像病变特征分析

马越，宋雷，黄云飞，袁建松，崔锦钢，胡奉环，杨伟宪，乔树宾

近年来，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）新器械的成功研发，支架置入技术的逐渐成熟，解除了冠状动脉狭窄，实现了心肌血运重建，使冠心病患者预期寿命明显延长，生活质量明显改善[1]。支架内再狭窄（ISR）是PCI 后最常见的不良事件之一，可导致患者PCI 后出现心绞痛、心肌缺血及心肌梗死等心血管事件的发生[2-4]。因再次接受PCI 的风险增加，反复支架内再狭窄（R-ISR）的问题日益突出，明确R-ISR的发生机制、预测因素并尽可能避免R-ISR 的发生是心血管介入医师需面临的重要问题[5]。

导致R-ISR 发生的机制有很多，支架膨胀不全、支架贴壁不良、支架断裂变形等机械或技术性因素在R-ISR 形成的过程中起着重要的作用，这些因素随着置入支架数目的增多而相应增加[6-8]。冠状动脉腔内影像学在明确R-ISR 发生机制方面有着重要的作用[1,9]。本研究旨在通过光学相干断层成像（OCT）对ISR 患者病变特征进行分析，明确R-ISR 及非R-ISR 病变发生机制的异同，为进一步指导并优化ISR 治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性选择2016 年1 月至2019 年12 月于中国医学科学院阜外医院行冠状动脉造影证实药物洗脱支架（DES）置入术后ISR 的病例，连续入选其中进行OCT 检查并对病变进行评估的患者52例，ISR 的诊断依据为冠状动脉支架内和（或）支架两端5 mm 以内存在血管直径狭窄率≥50%的病变，根据造影特征可分为4 型：Ⅰ型为支架内或支架边缘≤10 mm 的局灶性ISR，Ⅱ型为局限于支架内>10 mm 的弥漫性ISR，Ⅲ型为超出支架边缘>10 mm 的弥漫性ISR，Ⅳ型为完全闭塞性ISR[10]。R-ISR 的诊断依据为支架置入术后再次或多次发生的ISR，即同一支架位置发生ISR 次数≥2 次的ISR[11]，据此将52 例患者分为R-ISR组（n=16）和非R-ISR组（n=36）。排除标准为OCT图像质量差无法分析及影像学资料缺失。本研究符合赫尔辛基宣言，并经伦理审查委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 临床资料及冠状动脉造影资料

收集患者人口学资料及心血管危险因素，包括年龄、性别、体重指数、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟史及冠心病家族史。收集患者其他相关病史资料，包括心肌梗死史、心力衰竭史、脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）史、外周动脉疾病史及冠状动脉旁路移植术（CABG）史。收集患者辅助检查资料，包括左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDd）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血肌酐、心肌肌钙蛋白I（cTnI）。收集患者既往介入治疗资料，包括支架置入时间、支架类型及支架长度等。冠状动脉造影结果由两名经验丰富的心血管介入医师进行判读，包括病变位置、ISR 分型、参考血管直径、靶病变长度、直径狭窄率，以及分叉、开口、钙化、血栓等特殊类型的病变。

1.3 OCT 检查及图像分析

应用ILUMIEN OPTIS、C7-XR 及OPTIS MOBILE SYSTEM 成像系统对患者进行检查，在病变适当预扩张后，将2.7 F 成像导管沿桡动脉途径送入指引导管中，并送至支架远端5 mm 以远的位置，设定自动回撤速度为20 mm/s，扫描频率为100 帧/s，向导管内推注对比剂以排空血液，完成OCT 检查。OCT 图像由两名经验丰富的技术人员进行分析，定量分析包括近远端参考血管面积、最小管腔面积及直径、最小支架面积及直径、新生内膜厚度及面积、新生内膜负荷及支架膨胀率，新生内膜厚度、面积在最小管腔面积测量横断面选取最大值，新生内膜负荷为最小管腔面积测量横断面新生内膜面积与支架面积的比值，支架膨胀率为最小支架面积与近远端参考血管管腔面积平均值的比值；定性分析包括钙化斑块、脂质斑块、内膜类型、支架断裂及变形、支架贴壁不良、支架膨胀不全、血栓、斑块破裂、斑块侵蚀、新生动脉粥样硬化、薄纤维帽粥样硬化斑块、新生血管、巨噬细胞浸润及胆固醇结晶，以支架距内膜大于200 μm 定义为支架贴壁不良，以支架膨胀率<80%定义为支架膨胀不全，以纤维帽厚度在65 μm以下且脂质超过2 个象限定义为薄纤维帽粥样硬化斑块[12]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计软件对数据进行分析。连续变量进行Kolmogorov-Smirnov 正态性检验，正态分布者以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布者以中位数（P25，P75）表示，组间比较采用Wilcoxon 秩和检验。分类变量以百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 R-ISR组与非R-ISR组患者基线特征比较（表1）

表1 R-ISR组与非R-ISR组患者基线特征比较

R-ISR组患者体重指数高于非R-ISR组患者，但差异无统计学意义（P>0.05）。在年龄、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟史、冠心病家族史等心血管危险因素方面，及ISR 时间、置入支架类型、支架长度等既往介入治疗资料方面，两组间差异均无统计学意义（P均>0.05）。

2.2 R-ISR组与非R-ISR组患者冠状动脉造影特征比较（表2）

表2 R-ISR组与非R-ISR组患者冠状动脉造影特征比较[处(%)]

每例患者均仅包含1 处ISR 病变，非R-ISR组中有1 处病变位于桥血管，差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者病变的位置、ISR 分型、参考血管直径、靶病变长度、直径狭窄率等冠状动脉造影特征，及分叉、开口、钙化、血栓等特殊病变类型差异均无统计学意义（P均>0.05）。

2.3 R-ISR组与非R-ISR组患者OCT 特征比较（表3）

表3 R-ISR组与非R-ISR组患者OCT 特征比较

R-ISR组患者病变中均质性内膜的比例明显高于非R-ISR组，且新生动脉粥样硬化的比例明显低于非R-ISR组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。在近远端参考血管面积、最小管腔面积及直径、最小支架面积及直径、新生内膜厚度及面积等定量分析，及斑块性质、支架失败（支架断裂、支架变形、支架膨胀不全、支架贴壁不良）、血栓、薄纤维帽粥样硬化斑块、其他OCT 下特殊病变等定性分析中两组患者病变特征差异无统计学意义（P均>0.05）。OCT 下可见R-ISR 病变的新生内膜、斑块、支架贴壁不良、支架膨胀不全等特征，R-ISR 患者在首次ISR 发生时，5 例接受了DES 治疗，9 例接受了药物涂层球囊（DCB）治疗，2 例接受了普通球囊治疗，故OCT 下可见部分R-ISR 病变双层支架覆盖，余R-ISR 病变仅单层支架覆盖（图1）。

图1 R-ISR组患者OCT 病变特征

3 讨论

目前尚无指南或专家共识对于R-ISR 的诊治方案有相对统一的观点，OCT、血管内超声（IVUS）等腔内影像学检查可以为明确R-ISR 发生机制提供帮助，特别是支架膨胀不全被认为是导致ISR 的重要因素，其根本原因可能在于支架尺寸选择偏小、支架扩张压力偏低或严重钙化病变影响支架充分扩张等[7-8,13]。本研究所入选的两组患者在支架膨胀率及支架膨胀不全发生率方面均无明显差异，说明技术操作性因素在该患者群体R-ISR 的发生机制中并不是主要原因。

在对病变特征进行分析后发现，R-ISR 病变的新生内膜类型中均质性内膜比例相对较高、新生动脉粥样硬化比例相对较低，这种均质性新生内膜提示R-ISR 的发生机制与支架内纤维组织增生有着密切的关系。日本学者Shimono 等[14]对19 例R-ISR病变及37 例非R-ISR 病变进行OCT 特征对比后发现，R-ISR组患者非均质性新生内膜及新生动脉粥样硬化比例较高，与本研究结果恰好相反，其原因可能与两项研究所入选患者的基线水平不同有关，该研究R-ISR组患者LDL-C 水平明显高于非R-ISR组患者，既往研究表明LDL-C 升高为明确的新生动脉粥样硬化形成的高危因素[15]，而本研究所入选患者的心血管危险因素在两组间并无上述明显差异，表明ISR 患者在积极控制心血管危险因素后仍发生R-ISR 即需考虑支架内纤维组织过度增生。

从发生机制来看，R-ISR 的主要原因可能是过度的内膜增生，而钙化斑块、血管迂曲等支架正常置入的因素为R-ISR 的触发因素[16]。导致支架内纤维组织过度增生的机制可能为局部血管内中膜损伤后纤维组织过度修复、支架涂层药物反应不佳导致其对平滑肌细胞增殖抑制作用不足等[17]。在炎症反应较高的冠状动脉节段中，支架的置入存在着加剧炎症反应的风险，从而导致R-ISR 的发生[5]。

由于病理生理机制的复杂性及致病因素的多样性，R-ISR 的治疗充满挑战性。在药物治疗方面，一项荟萃分析显示西洛他唑在不增加出血风险的情况下，可减少DES 置入术后晚期支架内管腔丢失、支架内再狭窄、靶病变和靶血管血运重建事件的发生[18]。在股动脉、腘动脉等外周动脉DES 置入术后有着相似的效果[19-20]。尽管本研究中R-ISR 患者均进行了常规双联抗血小板药物治疗，但考虑到西洛他唑对ISR 的预防作用，或可纳入未来R-ISR 高危人群的三联抗血小板药物治疗方案中。

R-ISR 的最佳介入治疗策略尚不清楚，支架置入是冠状动脉疾病常用的治疗策略，但不一定是R-ISR 的最佳选择，过多地引入血管置入物可能反而增加R-ISR 的风险[16]。DCB 的应用可在不增加金属置入物的基础上实现血运重建，与传统接受DES治疗的ISR 患者相比，其安全性及有效性已得到初步认证[21-22]。有学者观点认为减少血管内金属置入物或可降低R-ISR 的发生率[5]，但也有研究认为DCB 治疗ISR 术后即刻管腔面积偏小，仍存在晚期R-ISR 的风险[23-24]。在本研究中，9 例R-ISR 患者曾在首次ISR 发生时接受DCB 治疗，但由于样本量总数较小，无法进一步比较首次ISR 不同介入治疗策略后R-ISR 发生机制的异同。此外，在常规介入治疗措施无效时，应积极使用旋磨和准分子激光消蚀[25]，特别是对于以纤维增生为主的ISR 介入治疗，有单中心提出准分子激光消蚀在病变预处理上优于积分球囊扩张的经验[26-27]。准分子激光利用光化学效应、光机械效应、光热效应逐渐作用于病变，通过消蚀作用降低支架内新生内膜面积，从而对ISR病变进行治疗，在既往研究中，准分子激光技术联合DCB[28]或DES[29]治疗的ISR 病变均获得了较好的术后即刻效果，但在预期随访中并未降低不良事件的发生，未来仍需更大样本量及更多中心研究的进一步验证。

本研究的局限性在于所入选的R-ISR 病例首次ISR 发生时均未进行OCT、IVUS 等腔内影像学检查，无法针对同一患者两次或多次ISR 时的腔内影像学特征进行纵向对比分析，在没有冠状动脉腔内影像学指导下进行R-ISR 治疗可能会导致增加支架层数并加剧支架膨胀不全的问题，故建议在首次ISR 发生时即行腔内影像学检查，以避免R-ISR 的发生。此外，本研究为单中心、回顾性、观察性研究，样本量较小不足以进行亚组分析，部分ISR 介入治疗后无症状的患者可能未行冠状动脉造影，由于“无症状”不代表“无狭窄”，所以可能导致ISR 治疗效果的高估。

未来需要进一步开展多中心、大规模、前瞻性研究，结合患者临床资料及心血管危险因素进行综合评估，特别是在一些R-ISR 高危患者群体中，预测因子的早期发现可降低再次血运重建等不良事件的发生[30-32]。随着未来更多研究的开展，相信我们对于R-ISR 的认识和理解会逐渐加深，以期为患者带来更多的临床获益。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突