基于数据挖掘探析中药治疗狼疮性肾炎的用药规律※

卢程程，钱南南，王亿平，王 东

(1.安徽中医药大学，安徽 合肥 230038;2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)伴发的肾损害称为狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)，也是SLE患者死亡的主要原因之一，25%～50%的SLE患者接受诊断时即合并肾损害[1]。LN目前主要使用糖皮质激素和环磷酰胺等免疫抑制剂治疗，但激素、免疫抑制剂治疗不良反应较多。近年也有血浆置换、干细胞移植及一些生物制剂治疗，但存在费用昂贵、患者经济负担重、无法坚持治疗等问题[2]。目前临床研究表明，中医药治疗LN有较好效果，中西医结合治疗LN具有良好的发展前景。笔者总结治疗LN的中医文献，运用数据挖掘技术分析治疗LN的中药组方规律、配伍特点，以期为LN的中医临床用药提供参考依据，从而发挥中医药治疗LN的优势。

1 资料与方法

1.1 资料来源 计算机检索2010—2021年中国期刊全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方学术期刊全文数据库(Wanfang)等国内大型数据库中中药治疗LN的文献，搜索主题词为“狼疮性肾炎”和“中医”和“中药”等。

1.2 纳入标准 符合LN诊断标准;运用中药复方(包括汤剂、颗粒剂、丸剂等剂型)治疗LN，且有完整的药物组成和剂量;文献类型为中西医结合随机对照试验，病例数≥30例，临床治疗总有效率高于对照组且≥75%;文献若涉及不同证型只纳入其基本方;同一课题发表多篇文献，只选取1篇;文章重复者选择其发表的最新篇。

1.3 排除标准 中药组成记录不完善;治疗方案包含其他治疗措施(如灌肠、针灸等);治疗方剂虽方名不同但药物组成却相同的相似文献;个案报道、动物实验、综述等文献。

1.4 文献数据的筛选 由研究者检索文献后将文献导入Note Express文献管理器中，通过阅读题目及摘要，根据本研究纳入、排除标准筛选出符合标准的文献，将数据汇入Microsoft Excel 2010中，最后建立数据库。

1.5 数据的规范化处理 数据的规范化处理以《中华人民共和国药典》[3]及《中药学》[4]为参考依据，对处方中出现的中药名称、性味、归经进行统一规范化处理，如将同药异名的双花规范为金银花，山萸肉规范为山茱萸，仙灵脾规范为淫羊藿;产地不同的川牛膝、怀牛膝规范为牛膝，淮山药、山药规范为山药。

1.6 统计学方法 对所有符合研究要求的中药导入Microsoft Excel 2010进行归纳排序。利用SPSS Statistics 23.0进行频数分析，并对频数大于8次的中药进行高频药物聚类分析，采用IBM SPSS Modeler 18.0中Apriori算法对药物进行关联规则分析;对频数前31味中药进行关联分析，并根据药物之间的关联关系绘制复杂网络图。

2 结果

2.1 治疗LN的高频中药 根据本研究纳入及排除标准，最终纳入文献75篇，复方80首，中药134味，药物总使用频次881次。其中使用频率大于10%的药物共31味，使用频率最高的10味中药分别是生地黄、黄芪、牡丹皮、丹参、茯苓、甘草、白花蛇舌草、山茱萸、山药、熟地黄。高频中药使用频次及频率见表1。

表1 治疗狼疮性肾炎的高频中药分析

2.2 治疗LN的中药四气五味与归经频次分析 对纳入的134味中药进行四气五味及归经的频次分析，见表2～4。治疗LN的中药四气主要为寒、平、微寒，五味中前3位为甘、苦、辛，结果见表2、3;归经主要归肝经，其次为脾经、肾经，见表4。

表3 治疗狼疮性肾炎的中药的五味频次分析

表4 治疗狼疮性肾炎的中药的归经频次分析

2.3 治疗LN的中药类别分析 根据《中药学》[4]将134味中药分为16类，使用频次前4类为补虚药、清热药、活血化瘀药、利水渗湿药，四者占全部药物频次的85.47%。见表5。

表5 治疗狼疮性肾炎的中药类别分析

2.4 关联规则分析 运用IBM SPSS Modeler 18.0软件的Apriori模块分析对使用频次前31味中药进行关联规则分析，SPSS Statistics 23.0算出相应P值，筛选出常用中药的联系，设定参数支持度＞62%，置信度＞90%，提升度≥1，所有数据均P＜0.01。共得到常用2味中药对10组，3味中药对17组，4味中药对2组。其中2味中药对墨旱莲-女贞子支持度为75.00%，置信度为96.67%;3味中药对枸杞子-女贞子-墨旱莲支持度为72.50%，置信度94.83%;4味中药对墨旱莲-女贞子-知母-枸杞子置信度最高，达98.04%，支持度为63.75%。具体见表6～8。

表6 治疗狼疮性肾炎的中药关联规则(2味中药对)

表7 治疗狼疮性肾炎的中药关联规则(3味中药对)

表8 治疗狼疮性肾炎的中药关联规则(4味中药对)

2.5 聚类分析 运用IBM SPSS Statistics 23.0对31味中药进行系统聚类分析，使用组间联络法进行数据处理，在皮尔逊相关性为20位置时，可聚为5类。第1类是茯苓、山药、熟地黄、山茱萸、泽泻、女贞子、墨旱莲、枸杞子、牡丹皮，第2类为丹参、知母，第3类为川芎、红花、黄芪、党参、益母草，第4类为甘草、当归，第5类为生地黄、白花蛇舌草、赤芍。具体见图1。

图1 治疗狼疮性肾炎的中药的药物谱系图

2.6 复杂网络分析 运用IBM SPSS Modeler 18.0数据分析软件对使用频次前31味中药进行复杂网络分析，通过粗线、细线表示药物之间链接的强弱程度。链接数设置为0～4 000时，可得到复杂网络图，见图2;链接数设置为2 000～3 000时，可得到核心处方复杂网络图，见图3。

图2 治疗狼疮性肾炎的中药的药物复杂网络图

图3 治疗狼疮性肾炎的中药的核心处方复杂网络图

3 讨论

在中医典籍中并无LN的记载，但据其发热、颊部红斑、关节痛、水肿等临床表现，可归属于中医“日晒疮”“水肿”“阴阳毒”“温毒发斑”等范畴。《金匮要略·百合狐惑阴阳毒脉证治》指出:“阳毒之为病，面赤斑斑如锦纹，咽喉痛，唾脓血……阴毒之为病，面目青，身痛如被杖，咽喉痛。”中医认为，该病为本虚标实之证，本虚以肾阴虚为主，标实以热毒、瘀血为主。余承惠教授认为，LN的病机以肾虚为本，湿热、瘀毒等邪毒侵犯于肾，是该病的发病原因，肾虚和热毒交织导致病情进展[5]。欧亚龙教授认为，瘀血为该病发病的关键因素[6]。先天禀赋不足，外感热毒之邪伤及肾府，肾络瘀阻，发为该病。黄世林教授认为该病乃温毒犯肾所致[7]。素体脾肾亏虚，遇外感温毒之邪或温毒内发，热燥伤阴，阴血不足以濡养肾府而致瘀阻脉络，故该病多阴虚、瘀血夹杂。

从药物频数分析结果可以看出，现代医家治疗LN的主要中药有生地黄、黄芪、牡丹皮、丹参、茯苓、甘草、白花蛇舌草、山茱萸、山药、熟地黄。其中，生地黄是使用频次最高的中药，生地黄味甘、苦，性微寒，归心、肝、肾经，具有滋阴清热、凉血补血功效，可抗炎、抑制免疫，延缓肾纤维化等[8]。从四气五味频数分析结果可以得出，四气中使用频率最多为寒，其次为平，而后为微寒、温;五味前3位分别是甘、苦、辛，甘能补益和中缓急，苦能燥能坚，辛能散能行，说明该病治疗时注重补益，兼祛实邪。寒凉为阴，甘寒或甘凉可以化阴，因此甘寒或甘凉具有养阴清热作用;苦属阴，寒亦属阴，因此苦寒具有清热坚肾、补肾阴作用[9]。归经方面，高频中药主要归于肝、肾、脾经。王孟庸教授认为，该病基本病机为肝、脾、肾亏虚，又有热毒、血瘀阻滞经络，正虚邪实，治疗时主张辨别标本虚实，辨证论治[10]。张雯等[11]认为，LN与肝、脾、肾密切相关，病机与正虚、瘀血、热毒相关，临床表现寒热错杂，虚实互见。崔裕如[12]研究发现，热毒炽盛证多见于疾病初期、急性活动期，脾肾阳虚证多见于疾病后期，脾肾气虚证、肝肾阴虚证和气阴两虚证常见于疾病的慢性期。该病患者多为慢性稳定期，证型以肝肾阴虚、脾肾气虚、气阴两虚多见。张铎教授认为，LN急性活动期以热毒炽盛、气营两燔为主要表现，治以清热解毒、滋阴凉血为主;缓解期以气阴两虚为主要表现，治以益气养阴为主;稳定期以脾肾气虚、阴阳两虚为主要表现，治以滋阴温阳、健脾补肾为主[13]。

从药物功效频数分析结果看，补虚药、清热药、活血化瘀药使用最多，补虚药中使用最多的是黄芪、甘草、熟地黄、山药、当归。补虚药中补气药、补血药、补阴药使用频次较高，说明LN本虚多见阴虚、血虚、气虚。清热药中使用频率最高的是生地黄，其次是牡丹皮、白花蛇舌草，结合其药性可得出该病的治法除清热化瘀外，还注重滋阴。近代关于药物四气的研究证实，清热药多具有解热、消炎、抗病毒、提高机体免疫力及镇静、利尿、抗癌等作用[14]。

根据关联规则分析结果可以得出，墨旱莲-女贞子滋阴降火，红花-川芎活血祛瘀，墨旱莲-女贞子-知母-枸杞子补益肝肾，可以看出现代医家治疗LN时补益药多与清热药及活血化瘀药配伍。其中，墨旱莲与其他药物关联性最强，是治疗LN的重要药物，墨旱莲与女贞子的支持度最高，为75.00%。现代研究证实，墨旱莲有调节免疫、抗炎等作用[15]。墨旱莲与女贞子同用又名二至丸，二至丸可增强免疫，如姚干等[16]发现，二至丸可明显提高免疫力低下小鼠脾淋巴细胞的增殖能力、腹腔巨噬细胞的吞噬能力，提高白细胞介素-1、白细胞介素-2、白细胞介素-12的水平，表明二至丸可能通过调节T淋巴细胞因子及其mRNA表达水平调节免疫。

根据聚类分析结果，皮尔逊相关性为20位置时，可聚为5类。第1类是茯苓、山药、熟地黄、山茱萸、泽泻、女贞子、墨旱莲、枸杞子、牡丹皮，本组药物主要为六味地黄丸加减，主要功效为滋肾益肝、养阴益气;第2类为丹参、知母，主要功效为清热活血;第3类为川芎、红花、黄芪、党参、益母草，主要功效为活血化瘀兼以补虚;第4类为甘草、当归，主要功效为补脾益气;第5类为生地黄、白花蛇舌草、赤芍，主要功效为清热养阴。从上述结果可得出，这5类主要为补虚药、活血化瘀药、清热药，这也与该病病机相符。李兴锐等[17]应用活血化瘀方药(白花蛇舌草、黄芪、丹参、半枝莲、知母、益母草、川芎、当归、桃仁、甘草)治疗LN患者，治疗组有效率为93.1%，治疗后血浆白蛋白上升，24 h尿蛋白定量下降，且优于对照组(P＜0.05)。边静等[18]应用益血降浊解毒汤(黄芪、丹参、川芎、泽兰、莪术、生地黄、淫羊藿、山茱萸、大黄)配合环磷酰胺冲击治疗LN活动期患者，发现该方不仅可减少蛋白尿，改善肾脏微循环，抗肾小球纤维化，还可治疗和控制LN的发生和发展。王璟等[19]采用金匮肾气丸干预LN小鼠，发现治疗组小鼠肾脏结构破坏及炎症出血减轻，血清抗ds-DNA抗体含量明显降低，且优于对照组(P＜0.05)。

根据复杂网络分析结果，链接数设置为2 000～3 000，得出的图形反映了整体的用药规律，并得出组成中药核心处方，即山药、生地黄、甘草、牡丹皮、白花蛇舌草、茯苓、黄芪、丹参、山茱萸、熟地黄，该药物组合是以清热养阴、补益肝肾为治法。

综上所述，治疗LN时，近代医家多以标本兼治为中心思想。药物多采用甘寒、甘淡、苦寒之品，且归经为肝、脾、肾经。常用药物为黄芪、山药、熟地黄、墨旱莲、枸杞子、甘草、茯苓、山茱萸、白花蛇舌草、生地黄、牡丹皮、丹参、川芎，主要为补虚药、清热药、活血化瘀药。多选用药性平稳之类，极少使用药性剧烈的大热、大寒之品，盖因该病本虚，不宜使用耗气伤津之品进一步损伤根基。本研究通过数据挖掘探讨了近代医家治疗LN的用药规律，以期为该病的治疗提供思路。不足之处在于，本研究属于回顾性研究，选用的数据资料有限，且未对该病分期治疗的用药进行分组鉴别，尚需要大样本、高质量的临床研究，以期为LN的治疗及中医药事业发展提供新的方向。