亚实性肺结节CT动态随访与影响后续生长的危险因素分析

何 慧，杨亚茹，姜立美，张 勇，周长武

1. 扬州大学附属医院医学影像中心，江苏 扬州 225000；

2. 上海影像医学研究所，上海 200032

随着计算机体层成像（computed tomography，CT）技术的发展及其在健康人群筛查中使用频率的增加，肺结节的检出率不断提高，每年新发现的肺结节患者占筛查人数的0.7%（485/64 677）［1］。部分结节有可能在3个月内消失或缩小，超过3个月体积没有变化或有增大趋势的结节更有可能是恶性或癌前病变，例如非典型腺瘤样增生（atyptical adenomatous hyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）［2］。正如以往研究［3］表明，持久存在的肺结节具有惰性性质，对于此类结节遵循的处理标准尚有争议，尤其是存在不符合手术切除的指征时。本研究着重于分析肺结节随访过程中显示其生长的比例，并确定与后续生长相关的临床和放射学危险因素。

1 资料和方法

1.1 一般临床资料

回顾并收集2010年4月—2017年11月于扬州大学附属医院行胸部CT检查发现持续存在肺结节的患者188例，共计207枚肺结节。其中，女性118例（62.8%），平均年龄（56.2±12.8）岁，随访观察26～43个月，中位随访时间32个月。

1.2 胸部CT扫描

采用德国Siemens公司的SOMATOM Definition AS 128层螺旋CT机进行胸部CT扫描。患者取仰卧位，双手置于头顶，扫描前进行呼吸训练，于患者屏气时扫描。扫描范围为胸廓入口至后肋膈角水平。扫描参数：管电压120 kV，管电流104 mA，机架转速为0.5 s/圈，螺距1.2，准直器64×0.6 mm，扫描层厚为5 mm，层间隔5 mm。采用小视野（150～200 mm）重组，重组层厚1 mm，层间隔1 mm。于肘正中静脉或前臂静脉置入20 G的静脉留置针，使用高压注射器以5 mL/s的速率注入对比剂，再追加40 mL生理盐水。监测主动脉，当达到阈值160 HU时触发扫描，使肺动脉与肺静脉CT差值达到200 HU以上，以便行三维CT支气管血管成像（threedimensional CT bronchography and angiography，3D-CTBA），行3D-CTBA导航胸腔镜精准肺段或亚肺段切除术，最大程度地保留肺功能［4］。

1.3 评价指标

1.3.1 放射学评价指标

分析所有患者的CT图像，利用SOMATOM Definition AS机器Oncology软件系统Start Lung CAD于肺窗测量肺结节最大径，于纵隔窗测量结节内的软组织最大径，平扫及增强扫描后CT值，并记录随访期间相关数值的变化。

1.3.2 放射学评估肺结节特征及变化指标

本研究中肺结节按是否有实性成分分为纯磨玻璃结节（pure ground glass nodule，pGGN）、混合型磨玻璃结节（mixed ground glass nodule，mGGN）及实性结节［5-6］。生长组结节定义：① 结节的最大径增大≥2 mm［7］；② mGGN的实性成分增加≥2 mm；③ pGGN中实性成分增加［8］；满足其中一项即为生长组结节。未生长的结节定义为在随访期间大小及成分保持稳定的结节。增强后CT值＞15 HU认为有强化［9］。对于每个肺结节，由2名具有副高职称的医师采用盲法进行阅片、分析，评估是否存在空气支气管征、胸膜凹陷征、毛刺、有无明确边缘及分叶。

1.3.3 病理学评价指标

所有患者术后病理学检查依据2015世界卫生组织（World Health Organization，WHO）建立的肺癌的病理学诊断和组织亚型的标准进行［10］。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。分析患者年龄、随访时间、肺结节最大径等计量资料，以x±s表示，采用独立样本t检验。分析肺结节成分性质、位置分布、临床相关特征及放射学特征等计数资料时，以n（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肺结节临床、放射学特征及相关病理学类型

入选本研究的患者188例，肺结节共计207个（表1）。既往有恶性肿瘤病史35例（18.6%），吸烟史30例（16.0%）；肺结节中位直径为7 mm，以pGGN为主（104个，50.2%）；肺结节位置分布较多位于左肺上叶（73个，35.3%）；肺结节放射学征象：有毛刺（52个，25.1%），胸膜凹陷征（54个，26.1%），分叶（52个，25.1%），有明确的边界（131个，63.3%），空气支气管征（41个，19.8%），增强后有强化（42个，20.3%）。在随访过程中，最大径增大的肺结节68个（32.9%），实性成分增多42个（20.3%），两者均有25个（12.1%）；在随访过程中，出现生长的结节为85个。207个结节中126个结节经手术后病理学检查或穿刺标本病理学检查证实，其中，生长组中74个结节有病理学检查结果。58个肺结节（其中pGGN 8个，mGGN 37个，实性结节13个）显示最大径增大，其中35个（60.3%）病理学检查诊断为浸润性腺癌（adenocarcinoma infiltrating，IAC）；38个肺结节（其中pGGN 2个，mGGN 35个，实性结节1个）显示实性成分增多，其中20个（52.6%）病理学检查诊断为微浸润性腺癌（micro-immersed adenocarcinoma，MIS）；22个肺结节显示最大径及实性成分皆有生长，其中17个（77.3%）病理学检查诊断为IAC，且差异有统计学意义（P＜0.001）。

表1 188例患者临床特征及其207个肺结节变量

2.2 生长组及非生长组肺结节相关临床及放射学特征

按照肺结节最大径增大及实性成分有无增多分为生长组和非生长组（表2，图1、2）。结节最大径增大的患者比结节没有生长的患者年龄大，差异有统计学意义（P＜0.001），并且女性患者更容易出现结节的生长（P＜0.001）。与结节没有生长的患者相比，结节生长的患者更有可能既往有恶性肿瘤病史（P=0.002）及吸烟史（P＜0.001）。当结节按初始直径分为5组时（＜5、5.0～7.9、8.0～9.9、10.0～14.9和＞15.0 mm），随着初始直径的增大，结节出现生长的趋势增大（P＜0.001）；mGGN比pGGN更倾向于后期生长（P＜0.001）。毛刺、胸膜凹陷征、分叶、无明确边缘、空气支气管征及增强后强化等影像学征象均与肺结节的生长有关（P＜0.001）。

图1 右肺上叶pGGN随访CT影像及病理学表现（H-E染色，×200）

表2 生长组与非生长组临床特征及结节特征分析

2.3 与肺结节后续生长相关的危险因素

在多因素分析中（表3），60岁及以上（95% CI 0.047～0.601，P=0.006）、既往恶性肿瘤病史（95% CI 2.968～52.953，P=0.001）、初始直径≥8 mm（95% CI 0.046～0.720，P=0.015；95% CI 0.010～0.249，P＜0.001）、分叶（95% CI 1.668～39.780，P=0.01）、空气支气管征（95% CI 1.574～39.583，P=0.012）是独立的危险因素。

表3 肺结节后续生长危险因素多变量分析

图2 右肺中叶结节随访CT影像及病理学表现（H-E染色，×200）

3 讨 论

AAH、AIS、MIS、IAC均可表现为肺结节。通过CT检查，AAH是能被发现最早的侵袭前病变，肺腺癌被认为是从AAH到AIS再到IAC，是一个逐步发展的过程［11-12］。当肺结节不符合手术切除的指征时，保守的CT扫描密切随访是合适的。根据既往文献［13］评估，肺结节的平均体积倍增时间（volume doubling time，VDT）为769～1 005 d，则肺结节的随访时间至少为2～3年；但Lee等［14］研究发现，少数肺结节随访第一个3年后还会出现生长。Min等［15］研究中描述了1例pGGN发展为mGGN的患者，其病灶有空泡，在超过10年的随访期后被诊断为IAC。本研究中，老年（≥60岁）、既往恶性肿瘤病史、初始直径（≥8 mm）、结节呈分叶状和空气支气管征是与肺结节生长相关的独立因素，有这些危险因素的患者需要更长的随访时间。

本研究中，显示生长的85个结节，有2个结节在随访过程中最大径减小超过2.0 mm，但增加了新的实性成分，经手术切除证实为IAC。这一发现表明，肺结节最大径减小并不总是表明病灶是良性，且得到了Kaneda等［16］先前调查结果的支持。据研究［16］报道，在32个诊断为IAC的肺结节中，有15个与之前的CT扫描相比，至少有一次观察到直径减小，并在随访期间显示出实性成分的发展。所以，在观察到肺结节发生塌陷缩小（病理学改变可能为肺泡腔的塌陷）时，继续随访是必要的。Sato等［17］研究表明，在单变量分析中，混杂密度的肺结节是导致其生长的重要因素，而在多变量分析中则不是肺结节生长的重要因素，与本研究结果相符。由于mGNN为恶性病变的可能性较大的理念在临床工作中普及，在最初检测到mGGN时随访时间较短就接受了手术治疗，无法了解更长随访时间的生长情况。

吸烟与肺癌的发生关系密切，女性患者中，被动吸烟及环境污染是导致女性肺癌发病率增高的危险因素；同等吸烟量下，女性患癌的风险高于男性2倍以上［18］。在临床实践中，对于肺结节恶性概率的估算，中国专家进行了logistic数学模型的研究［19］，其中，年龄、既往肿瘤病史、肿瘤家族史、直径、毛刺、分叶、胸膜凹陷征及有无明确边界情况为独立的危险因素，并得到杨德松等［20］的初步验证。据以往文献［21］表明，边缘呈分叶状与边缘光滑的肺结节恶性占比分别为0.75、0.30。良性病变中，结节边缘光滑较为常见，肺结节呈分叶状表明病灶呈不均匀性生长，与较高的恶性肿瘤风险相关。空气支气管征更常见于恶性结节，特别是肺腺癌或支气管相关的淋巴组织淋巴瘤［22］。如今，静脉注射对比剂进行CT扫描已广泛用于鉴别肺结节良恶性。Swensen等［9］增强后CT值＞15 HU，其结果，灵敏度为98%，特异度为58%，恶性肿瘤阳性预测值为68%，阴性预测值为96%。

本研究中，直径＜5.0 mm的肺结节在随访期间均较稳定。关于直径＜5.0 mm的pGGN如何随访在各种指南中是不同的。美国胸科医师学会（American College of Chest Physician，ACCP）指南［23］和英国胸科协会（British Thoracic Society，BTS）指南［24］建议不进行CT随访，而美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［25］建议对该类肺结节每年进行低剂量CT随访。根据本研究结果，对于随访超过24个月且直径＜5 mm的肺结节，考虑到过量的辐射暴露及肺结节后期生长的低风险，不需要每年进行CT随访。