血液透析发生结核感染的影响因素分析

许慧莹 李月红 吕佳璇 武向兰

2020年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)发布的《2020年全球结核病报告》总结了2019年全球和不同国家或地区结核病的流行情况，全球约有1000万人患有结核病。 全球30%左右人口有结核菌感染，其中只有约10%会发展成活动性结核病。我国是结核病高发地区之一，结核病患者人数居世界第二位，且耐药结核负担较为严重。维持性血液透析患者免疫功能低下,结核感染风险高，发病率为正常人群的3～25倍[1]。传统结核感染者临床表现为午后低热、乏力、夜间盗汗、咳嗽、咳痰、咯血等症状，而透析患者结核症状并不典型，易误诊和漏诊。本研究回顾性分析我院维持性血液透析合并结核感染患者的临床特点，以提高对结核感染的警惕。早发现、早诊断、早治疗，是防治结核感染、控制疾病传播的关键措施。

资料与方法

一、一般资料

分析2018年5月-2019年8月在我院维持性血液透析的150例患者，原发病包括糖尿病肾病、慢性肾小球肾炎、高血压肾病等，透析应用费森尤斯4008S透析机，FX80高通透析器，血流量大于200mL/min，透析液500mL/min。

二、研究方法

收集患者病史、原发病、临床表现，影像学检查(胸腹部CT)及治疗转归，每月一次透析质控检验数据，至少12次，取均值，包括血红蛋白、血清总蛋白、白蛋白、血肌酐、尿素氮、血糖、血钙、血磷、甲状旁腺激素、总胆固醇、甘油三酯、T-spot-TB等，进行回顾性分析。结核的诊断方法：(1)发热、乏力、盗汗、咳嗽、消瘦等临床症状；(2)病原学抗酸染色检测出结核杆菌阳性(检测步骤：涂片上滴加石炭酸复红液5分钟以上，水洗；第二液脱色约2分钟以上至无红色脱出或略呈粉红色为止，水洗；第三液复染30秒，水洗。自然干燥后镜检抗酸杆菌呈红色。)(3)病理结果为结核感染(病理学可见肉芽肿伴干酪样坏死，外周有纤维结缔组织和慢性炎症细胞浸润，病变周边可见朗格汉斯巨细胞，抗酸染色阳性。)(4)PPD试验强阳性，或抗结核抗体阳性，或结核基因(TB-PCR)检测阳性；(5)不明原因发热，试验性抗结核治疗后临床症状缓解。

三、统计学方法

SPSS 20.0软件分析，计量资料用均数±标准差表示，组间比较用独立样本t检验，计数资料用例数(百分比)表示,P<0.05为有统计学差异。

结 果

一、维持性血液透析患者的一般资料

150例稳定透析患者中，原发病包括糖尿病肾病、慢性肾小球肾炎、高血压肾病等，透析龄为(1～244)月，年龄为(27～86)岁，男女性别比例为1.5 ∶1(见表1)。

表1 维持性血液透析患者的一般资料

二、维持性血液透析合并结核感染患者的临床特点

确诊结核感染者11例，发病率为7.33%。其中男性7例，女性4例，年龄32～84岁，血透龄1～84月。原发病为糖尿病肾病5例，多囊肾2例，缺血性肾损伤1例，ANCA相关小血管炎1例，肝移植术后1例，高血压肾病1例。透析通路为动静脉内瘘6例，半永久插管5例，均为每周3次，每次4h透析，间断进行血液灌流和血液滤过。11例患者中包括肺结核5例，胸膜结核3例，淋巴结结核1例，脊柱结核1例，附睾结核1例。临床主要表现为浆膜腔积液6例(54.5%)，发热5例(45.5%)，局部脓肿2例(18.2%)，局部淋巴结肿大1例(9.1%)。T-spot-TB和结核抗体均阳性者2例(18.2%)，均阴性者3例(27.3%)，T-spot-TB阳性而结核抗体阴性者6例(54.5%)，病原学检测阳性者2例(18.2%)，病理学诊断结核者1例(9.1%)。

透析充分性平均kt/v值1.1±0.2，血沉(69.0±26.6)mm/h，血红蛋白(94.7±11.6)g/L，血清白蛋白(34.6±2.0)g/L，血肌酐(593.6±221.4)umol/L，血红蛋白、血清白蛋白、血肌酐较无结核感染者明显降低，差异有统计学意义。血小板(228.7±103.5)×109/L明显高于无结核感染者，差异有统计学意义(见表2、表3)。

表2 结核感染与无结核感染的血透患者比较

表3 血透患者结核感染的相关因素及感染率

将入选患者的一般情况和临床资料作为协变量，发生结核感染作为因变量(1=发生结核感染，0=未发生结核感染)，多因素分析显示低白蛋白血症和贫血是血透患者结核感染的独立危险因素(见表4)。

表4 结核感染的多因素logistic回归分析

三、治疗及转归

11例患者均给予4联抗结核治疗(异烟肼或帕司烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺、莫西沙星或左氧氟沙星)及规律血液透析治疗，其中10例患者结核好转， 1例患者因多重耐药感染、呼吸衰竭去世。

讨 论

全球目前接受肾脏替代治疗的终末期肾脏病患者超过260万[2,3]。Liyanage等[3]预测到2030年全球将有540万接受肾脏替代治疗的患者，增长率最快的依次为亚洲、非洲和拉丁美洲。结核感染为全球传染病患病率和死亡率的主要原因之一，截至2013年结核患病人数达到900万人[4]。老年和男性患者感染结核的风险较高，有结核感染的ESRD患者男女比例约为1.9±0.6[5]，本研究中11例结核患者中男性7例，占63.6%。

终末期肾病和接受肾脏替代治疗的患者结核感染的主要原因包括：1)免疫功能低下：终末期肾病患者肾小球滤过率下降、代谢废物蓄积，免疫功能受损，中性粒细胞减少，单核/巨噬细胞吞噬功能降低，B细胞数量下降，T细胞凋亡数量增加，白介素-2受体密度和NK细胞功能异常[6]，结核感染风险明显增高。2)维持性血液透析患者存在维生素D缺乏，维生素D缺乏会损害单核细胞功能，降低Cathelicidin(一种能够破坏结核分枝杆菌的肽)的产生，导致感染结核风险增加，容易诱发结核活动[7]。3)部分肾病或肾移植患者长期服用免疫抑制剂，合并糖尿病、肿瘤、慢阻肺、低蛋白血症、营养不良和贫血等均会增加结核感染的风险[8-9]。本研究中11例结核患者均有严重贫血，6例有低蛋白血症，5例有糖尿病，2例长期服用免疫抑制剂。

本研究发现结核感染患者血小板水平明显升高，原因在于：1)研究发现感染性疾病中血小板计数与白细胞介素-6呈正相关，血小板是反应炎症状态的重要指标，结核患者中血小板、CRP和ESR升高[10]。2)多个研究认为结核患者血小板数量增多，与调节巨核细胞生长和血小板形成的IL-3、IL-6和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的过度表达有关[11]，血小板计数可反应炎症的严重程度。

维持性血透患者结核感染的临床症状有隐匿性和不典型性[12]，60%～80%的患者出现肺外结核，远高于普通人群的4.5%[13]。Erkoc等[14]调查187例透析患者中，发生结核感染者30例，占10.5%，65.4%结核患者存在肺外感染灶。最常见的感染部位是肺和胸膜，占40.6%，腹膜结核有34.4%，淋巴结结核有15.6%。本研究中肺结核占45.5%，肺外结核占54.5%。普通人群中肺部结核感染患者常表现为低热、咳嗽和咯血，上述症状在透析患者发生率较低，约占22%[15]，患者常表现为乏力、低热、消瘦、食欲下降、胃肠道症状、淋巴结炎、骨痛、泌尿生殖道症状、腹膜炎、胸腔积液和心包积液等[13,16]。多数在新进入血透的6个月内结核感染得以诊断[6]，本研究11例患者中有6例(54.5%)在新进入血透的1～6月内确诊。血透患者免疫功能受损，TST假阴性率增加，微生物学诊断率为19.2%～42%，组织学诊断率为22.7%～67.1%[17-19]。对于ESRD和血透患者，结核诊断要综合临床症状、影像学检查、TST试验、IGRA试验及微生物学结果综合判断。血透患者结核感染的死亡率高，为12%～75%[6]，透析人员因密切接触，院内交叉感染风险大，诊断延误是导致死亡的主要原因。

本研究中有1例患者应用抗结核药物后出现血压明显升高，考虑与利福喷丁有关，予更换该药后血压情况改善。利福平/利福喷丁是CYP450酶的诱导剂，包括CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9、CYP2A6、CYP2D6、CYP1A2等，可提高其底物代谢速度，明显降低血药浓度[20]。本例患者从口服利福喷丁第5天开始出现血压明显升高，停药5天后血压恢复既往水平。

血透患者结核感染的治疗原则是早治疗、联合用药、适宜剂量和规律用药。肾功能衰竭、透析清除、使用免疫抑制剂、低蛋白血症、贫血等增加了抗结核治疗的复杂性，需综合考虑药物代谢动力学，抗结核药物副反应较高，透析患者不良反应发生率为46.3%～56%，尤其是神经精神症状、肝功能损伤和胃肠道反应[16]，治疗过程中应密切监测。

本文的不足之处是临床病例数量较少，且研究对象仅来源于单中心患者，后续仍需进一步扩大样本量及收集多中心研究数据，以验证本文研究结果的准确性和可靠性。