早产儿坏死性小肠结肠炎危险因素分析

卢燕 潘珊珊

[摘要] 目的 探討胎龄<34周的早产儿发生坏死性小肠结肠炎（NEC）的危险因素。 方法 纳入2018年1月至2019年12月在浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院新生儿监护病房住院的、胎龄<34周且Bell分期≥Ⅱ期的NEC早产儿，以同期住院的非NEC早产儿（胎龄相差小于1周，出生体重相差小于100 g）为对照组，样本量对照组与NEC组1∶1。收集母亲产前激素应用、母亲疾病（高血压、糖尿病）、喂养方式、新生儿疾病（窒息史、贫血、呼吸衰竭、新生儿呼吸窘迫综合征、动脉导管未闭、败血症）、干预措施（输血、静脉置管、抗生素使用、补充益生菌）等因素，行单因素分析和多因素logistic回归分析。 结果 NEC组纳入52例，单因素结果分析，母亲孕期产前激素应用、母亲糖尿病、新生儿败血症、输血、补充益生菌比例NEC组和对照组比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。多因素logistic 回归分析显示，输血可增加NEC的发病风险（OR=5.207，95%CI：1.063～25.508），母亲产前激素应用（OR=0.176，95%CI：0.049～0.632），母亲糖尿病（OR=0.085，95%CI：0.014～0.528）及新生儿益生菌应用（OR=0.124，95%CI：0.027～0.573）为NEC发生的保护因素。结论 输血是<34周早产儿发生NEC的独立危险因素，而母亲产前激素应用、母亲糖尿病及新生儿口服益生菌可能为发生NEC的保护性因素。

[关键词] 坏死性小肠结肠炎;危险因素;早产儿;病例对照研究

[中图分类号] R725.7          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）02-0060-04

Analysis of risk factors for necrotizing enterocolitis in preterm infants

LU Yan1   PAN Shanshan2

1.Department of Pediatrics， Affiliated Hangzhou First People's Hospital of Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou   310006， China; 2.Clinical College of Hangzhou Medical College， Hangzhou   311399， China

[Abstract] Objective To investigate the risk factors for necrotizing enterocolitis （NEC） in preterm infants with a gestational age of <34 weeks. Methods NEC preterm infants with a gestational age of <34 weeks and Bell stage ≥Ⅱ hospitalized in the neonatal care unit of Affiliated Hangzhou First People's Hospital of Zhejiang University School of Medicine from January 2018 to December 2019 were selected as the NEC group. Non-NEC preterm infants with a gestational age difference of <1 week and a birth weight difference of <100 g hospitalized during the same period were selected as the control group. The sample size of the control group and the NEC group was at a ratio of 1∶1. The maternal prenatal hormone application， maternal diseases （hypertension and diabetes）， feeding methods， neonatal diseases （history of asphyxia， anemia， respiratory failure， neonatal respiratory distress syndrome， patent ductus arteriosus， and sepsis）， interventions （blood transfusion， intravenous catheterization， use of antibiotics， supplement of probiotics） and other factors were collected. Single-and multi-factor conditional logistic regression analyses were conducted. Results There were 52 patients in the NEC group. Single-factor logistic regression analysis suggested that there were statistically significant differences in the maternal prenatal hormone application during pregnancy， maternal diabetes， neonatal sepsis， blood transfusion， and probiotic supplementation between the NEC group and the control group （P<0.05）. Multi-factor logistic regression analysis showed that the risk of NEC was increased by blood transfusion （OR=5.207， 95%CI： 1.063-25.508）. Maternal antenatal hormone application （OR=0.176， 95%CI： 0.049-0.632）， maternal diabetes （OR=0.085， 95%CI： 0.014-0.528） and use of neonatal probiotics （OR=0.124， 95%CI： 0.027-0.573） were the protective factors for NEC. Conclusion Blood transfusion is an independent risk factor for NEC in premature infants with a gestational age of <34 weeks. Maternal prenatal hormone application， maternal diabetes and use of oral probiotics may be protective factors for NEC.

[Key words] Necrotizing enterocolitis; Risk factors; Preterm infants; Case-control study

新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是新生儿死亡的主要病因之一，好发于早产儿，尤其是极低及超低出生体重儿，在极低出生体重儿中发病率高达5%～10%，死亡率高达25%左右[1]。肠道炎症发展可导致肠坏死、穿孔，炎症进一步扩散可引起败血症及全身炎症反应综合征。存活者生长发育不良和神经发育障碍风险增加，是早产儿最严重的并发症之一[2]。然而，对于早产儿NEC的发病机制目前仍然不十分清楚，目前认为多种因素和NEC发生有关[3]。本研究探讨与NEC发生的相关危险因素，为NEC的预防及早期干预提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2019年12月在浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院NICU住院的新生儿，胎龄<34周，NEC Ⅱ期及以上的极低出生体重儿（<1500 g）作为NEC组，NEC诊断标准参考第5版《实用新生儿学》。对照组选择在同期入住浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院NICU的非NEC新生儿，选择出生胎龄相差小于1周、出生体重相差小于100 g与NEC组匹配的病例为对照组，样本量对照组与NEC组为1∶1。排除标准：合并先天性免疫缺陷、遗传代谢病和消化道畸形的病例。本研究经医院医学伦理委员会批准且患者家属均知情同意。

1.2 方法

收集NEC患儿及对照组病例资料，包括性别、胎龄、体重、分娩方式、胎膜早破病史、产前激素应用、胎儿窘迫、母亲疾病（高血压、糖尿病）、喂养方式、新生儿疾病（窒息史、贫血、呼吸衰竭、呼吸窘迫综合征、动脉导管未闭、败血症）、干预措施（输血、静脉置管、抗生素使用、补充益生菌）等进行回顾性分析。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件对数据进行分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料采用[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。对单因素分析后差异有统计学意义的变量进一步行logistic 回归分析，效应量以OR及其95%CI表示。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般情况比较

NEC组52例，其中Ⅱ期46例，Ⅲ期6例。NEC组平均胎龄（30.08±1.96）周，男31例（59.6%），女21例（40.4%），平均出生体重（1429.04±367.37）g。对照组平均胎龄（30.31±1.94）周，男22例（42.3%），女30例（57.7%），平均出生体重（1431.63±359.00）g。兩组胎龄、性别、出生体重比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。NEC患儿中治愈出院42例（80.8%），死亡10例（19.2%）。

2.2 NEC患儿临床特点

患儿起病日龄16 d（10～23）d，主要临床表现为反应差[73.1%（38/52）]、腹胀[76.9%（40/52）]、肠鸣音减弱[69.2%（36/52）]、喂养不耐受（奶汁潴留，呕吐或腹胀）[73.1%（38/52）]、血便[65.4%（34/52）]、呼吸异常（呼吸暂停或屏气发作）[63.5%（33/52）]、休克[34.6%（18/52）]、心动过速[59.6%（31/52）]、发热[15.4%（8/52）]。

2.3 NEC危险因素的单因素分析

单因素分析显示，两组病例母孕期产前激素应用、母亲糖尿病、新生儿败血症、输血、补充益生菌比例比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 NEC危险因素logistic 回归分析

将单因素分析差异有统计学意义的变量纳入多因素logistic回归模型，输血可增加NEC的发病风险（OR=5.207，95%CI：1.063～25.508），母亲产前激素应用（OR=0.176，95%CI：0.049～0.632），母亲糖尿病（OR=0.085， 95%CI：0.014～0.528）及新生儿益生菌应用（OR=0.124， 95%CI：0.027～0.573）为NEC发生的保护因素。见表3。

3 讨论

新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是新生儿死亡的主要病因之一，好发于早产儿，尤其是极低及超低出生体重儿，在极低出生体重儿中发病率高达5%～10%，死亡率高达25%左右。肠道炎症发展可导致肠坏死、穿孔和败血症。关于新生儿坏死性小肠结肠炎的发病机制目前不是十分清楚。目前认为，肠道发育不成熟、肠道菌群多样性失调，肠道炎症反应都可能和NEC的发病有关[4]。本研究采用病例对照设计研究，从病史中多项与NEC发生可能相关的因素进行单因素和多因素回归分析，发现在胎龄<34周早产儿中，输血可显著增加NEC的发生风险，而母亲产前应用激素、母亲糖尿病及新生儿补充益生菌发生NEC风险降低。

早产儿由于储备不足，医源性失血等原因容易出现贫血，常需要输血治疗[5-6]。一部分观察性研究发现，红细胞输注和NEC存在相关性[7]。有meta分析表明，在红细胞输注婴儿中，NEC的合并校正OR为2.01（95%CI：1.61～2.50，I2=91%）[8]。输注红细胞后48 h内NEC 风险增加[9]。红细胞输注可改变血流分布和肠系膜血供，由于肠道血管床发育不成熟，肠道贫血后缺血再灌注损伤可能导致NEC发生[10]。另外有研究表明，贫血可能通过改变巨噬细胞功能而增加肠道炎症和屏障破坏，导致早产儿NEC风险增加[11]。近期一项前瞻性多中心研究发现，在特定的1周中，红细胞的输注与NEC 的发生率没有显著相关，调整后特定原因的HR为0.44%（95%CI：0.17～1.12，P=0.09）。另外，在特定的1周，患有严重贫血（Hb≤8 g/dl）的VLBW婴儿NEC的发生率显著增加（矫正因果HR 5.99，95%CI：2.0～18.0，P=0.001）[12]。本研究发现，<34周早产儿输注红细胞后发生NEC的风险增加（OR=5.207），与国内外研究报道一致，发生NEC早产儿特定阶段贫血发生率（67.3%）高于对照组（51.9%），然而可能由于样本量小，差异无统计学意义（P>0.05），提示预防早产儿贫血，减少输血有可能减少NEC发生率。

早产儿NEC之前肠道菌群失调变现为变形杆菌的相对丰度增加，而硬壁菌和类杆菌的相对丰度降低，通过调控肠道菌群进而纠正肠道菌群失调被认为是一种有效防治NEC的研究策略[3]。益生菌可以调节肠道菌群，改善早产儿肠道黏膜屏障，抑制过度炎症反应，防止有害条件致病菌定植，防治NEC的发生[13]。临床试验中使用由于观察结局不同，益生菌剂量、类型、给药时间的差异，喂养方式不同及干预人群不同，使用益生菌后结果有差异[14]。近期一項meta分析表明，统计了10 520例婴儿，发现益生菌显著降低NEC发病率和死亡率（RR=0.53，95%CI：0.42～0.66）[15]。本研究发现使用益生菌为早产儿发生NEC的保护因素（OR=0.124），与国外研究一致。

母亲产前因素可影响NEC的发生[16]。产前激素可以促进肺泡表面活性物质的生成，有助于肺泡发育，减少新生儿呼吸窘迫综合征发生及早产儿死亡率[17]。meta分析研究表明，如果预计在23～34周内出生，给予产前皮质类固醇激素可降低NEC风险（10个研究，4702例，RR：0.5，95%CI：0.32～0.78）[18]。本研究发现，早产儿产前激素应用可降低NEC风险（OR=0.176），与国外研究一致。另外，本研究发现母亲糖尿病婴儿NEC发病风险降低，可能与母亲糖尿病婴儿大于胎龄儿风险增加有关[19]。回顾性研究显示，胎龄22～29周大于胎龄早产儿坏死性小肠结肠炎风险降低（RR：0.82，95%CI：0.77～0.87）[20]。由于母亲糖尿病可引起巨大儿、肩难产、新生儿低血糖、呼吸窘迫综合征、红细胞增多症及高胆红素血症等并发症，因此，有必要进一步评估糖尿病婴儿远期结局。

综上所述，NEC的发生受多因素影响，本研究显示，输血是<34周早产儿发生NEC的独立危险因素，而母亲产前激素应用、母亲糖尿病及口服益生菌为发生NEC的保护性因素，对存在危险因素的早产儿应该早期预防和干预，从而改善预后。

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（收稿日期：2021-03-26）