前庭性偏头痛脑功能网络研究进展 *

刘 妮 潘永惠 贺麟媛 侯 岳

（哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科，哈尔滨 150001）

偏头痛是最常见的神经血管性疾病，其特征是中重度头痛发作和可逆的神经系统及全身症状，年患病率为15%[1]，世界卫生组织将偏头痛列为世界上第三大流行疾病和第二大致残性神经疾病。偏头痛的相关症状不仅有畏光、畏声、皮肤痛觉超敏和恶心呕吐等胃肠道症状，还可能有眩晕、头晕、耳鸣和认知功能障碍等各种其他神经症状[2]。偏头痛性眩晕又称前庭性偏头痛 (vestibular migraine, VM)，其特点是反复发作性头晕/眩晕伴恶心、呕吐，同时伴或不伴偏头痛症状[3]。前庭性偏头痛占偏头痛病例的10.3%～21%[4]，是继良性阵发性位置性眩晕之后的第二大复发性眩晕疾病[5]。2012 年国际头痛协会和国际巴拉尼(Barany)协会共同制订了VM 的诊断标准[6]。头痛加眩晕症状的反复发作给病人生活带来了极大的痛苦，因此需要从疾病的病理生理机制上研究治疗方案来缓解病人的痛苦。

VM 的病理生理机制尚不完全明确，主要的假说有皮质扩散抑制学说、三叉神经血管假说、离子通道功能异常学说、神经递质异常学说以及遗传异常学说等。这些机制交互作用，共同参与了VM 的发病过程。而关于偏头痛和眩晕之间的重叠机制也不确定，可能与前庭和疼痛通路交叉、神经递质在两系统中共同表达有关。近年来，随着影像技术的快速发展，功能核磁的应用发展到脑功能阶段。血氧水平依赖功能磁共振成像 (blood oxygen level dependent magnetic resonance imaging, BOLD-MRI) 包括任务态和静息态，任务态需要受试者接受某一特定任务，而静息态反应受试者在静息状态下的功能活动，其分析方法主要包括功能分离和功能整合，功能分离主要关注脑区的功能，包括低频振幅、局域一致性等，而功能整合关注脑区之间的交互，主要包括基于种子点功能连接分析法、独立成分分析等。因此fMRI 对于研究大脑自发活动、功能连接、功能网络等具有重要作用。本文通过对前庭性偏头痛的fMRI 脑功能网络研究予以综述，以期为理解VM 的病理机制提供新思路，并为进一步开展相关研究以及治疗提供理论依据。

一、前庭性偏头痛病人脑区功能变化

既往研究表明，VM 病人在涉及中枢前庭通路及疼痛通路的诸多脑区发生了代谢及功能改变，下面将分别从脑干、丘脑、大脑皮质层面对VM 涉及的脑区功能变化进行总结。

1.脑干

脑干在偏头痛的三叉神经血管疼痛通路的调控中起着重要的作用，对疼痛处理有广泛影响。研究表明三叉神经和前庭神经节细胞具有相同的神经化学特性，这些具有相同特性的伤害性传入和前庭传入在臂旁核、中缝背核和蓝斑等脑干结构中汇聚[7]。正电子发射体层成像 (positron emission tomography, PET) 和fMRI 发现偏头痛发作时脑干的显著激活（包括中脑导水管周围灰质、中缝背核等）[8]，可能与脑干前庭神经核和三叉神经血管疼痛通路的调控有关。相关研究表明，红核和黑质在功能上与岛叶皮质和楔前叶有密切联系[9]，这些区域是突显网络和默认模式网络中的重要部分，与情绪情感、认知等功能密切相关，同时红核可能在偏头痛发作时参与体感处理[10]。

2.丘脑

丘脑是感觉传入皮质的中继站，也是高级前庭功能网络的整合中枢[11]，在偏头痛和VM 的发病中扮演重要角色[12]，既往的PET 和fMRI 研究已经发现VM 病人丘脑的异常激活[13,14]。丘脑和大脑皮质间存在广泛的联系，但丘脑具有众多核团区域以及多种多样的传入和传出联系，其功能十分复杂。实验诱导偏头痛发作期间，研究者利用种子点分析法发现丘脑和疼痛调控的皮质区域静息态功能连接会发生变化[15]。参与偏头痛疼痛处理的丘脑核团主要有背外侧核、后外侧核、后核、腹后内侧核[16]。后外侧丘脑对畏光症具有潜在的整合作用，且与痛觉超敏有关，丘脑后外侧区的神经元向几个皮质区域发出广泛的投射，包括视觉 (V1、V2)、听觉和顶叶联合皮质，这种投射模式可能是三叉神经血管疼痛通路的一个显著特征[7]。VM 病人丘脑的代谢增加可能与前庭神经核的激活和前庭皮质经过后外侧丘脑的投射有关[17]。于焕新等[18]对受试者进行冷水灌耳的前庭刺激，观察刺激时fMRI BOLD 信号，结果发现VM 病人的丘脑背内、外侧核明显激活，这可能与VM病人在前庭通路和疼痛通路存在交叉有关。

3.大脑皮质

VM 病人的大脑皮质多处区域发生了功能变化，导致病人出现视觉处理、多感觉整合、伤害感受处理和疼痛调控的功能障碍[19,20]。Zhe 等[21]利用种子点分析法研究发现VM 病人左侧顶-岛前庭皮质 (parieto-insular vestibular cortex, PIVC) 与左侧初级体感皮质 (S1) 和顶下小叶之间的静息态功能连接增加，这提示VM 的发病机制可能与前庭皮质网络的异常有关。大多数先兆偏头痛发作与视觉先兆有关，提示视觉皮质神经活动异常[22]。研究表明前庭、视觉、听觉系统激活模式存在交互作用，特别是前庭受到刺激时，前庭皮质被激活的同时视觉皮质会普遍受到抑制[23]。Wang 等[19]通过静息态fMRI 利用低频振幅和种子点分析法研究发现VM 病人在发作间期的痛觉、前庭和视觉皮质区存在功能异常，且丘脑-疼痛和丘脑-前庭神经通路减少，而丘脑-视觉通路增强，这可能与视觉系统和前庭系统相互抑制有关[24]。多感觉整合、前庭及伤害性信息处理的失调可能与VM 病人前庭-丘脑-皮质功能网络障碍有关。

大脑作为一个整体，脑区之间的功能关系形成了精细的网络，许多研究已经证明VM 病人在脑干、丘脑、皮质等多处区域均出现功能改变。一项PET影像研究分析了VM 病人的脑代谢情况，结果显示VM 病人发作时前庭-丘脑-皮质通路（如颞顶岛区和丘脑等区域）的激活[14]。前庭热刺激偏头痛病人引起双侧岛叶皮质、丘脑、小脑和脑干的显著激活[8]，表明前庭刺激和在疼痛处理关键脑区的激活之间存在特殊关系。脑干中前庭神经核与调控三叉神经伤害性输入的结构（延髓头端腹内侧、导水管周围灰质、臂旁核、蓝斑和中缝背核）之间的相互联系对于理解VM 的病理生理学至关重要，可能是偏头痛和前庭通路之间存在显著重叠的基础。

二、前庭性偏头痛的脑功能网络及功能连接变化

大脑内存在多个空间连贯的独立静息态功能网络。目前研究表明，与偏头痛和前庭性偏头痛相关的脑功能网络主要涉及默认模式网络(default mode network, DMN)、执行控制网络 (executive control network, ECN)、突显网络 (salience network, SN)、感觉运动网络 (sensorimotor network, SMN) 等，同时这些网络与视觉听觉网络也存在相互作用。

1.默认模式网络

DMN 是休息时活跃的一组大脑区域，其功能涉及自我参照加工、意识、知觉、思维徘徊、情景记忆和语义知识的操纵，主要特征是在静息态下呈现出连续的高水平激活，而在任务态时受到抑制，与维持觉醒和监测外部刺激等功能有关，其核心脑区有内侧前额叶皮质 (prefrontal cortex, PFC)、扣带回前部、后扣带回、楔前叶、两侧顶下小叶和颞叶外侧等[25]。Coppola 等[26]利用静息态fMRI 种子点分析法研究发现偏头痛病人内侧前额叶皮质与后扣带回和双侧岛叶之间的功能连接较健康对照者更强，慢性偏头痛病人DMN 与背侧注意网络连接增强，与执行控制网络连接减弱[27]。于焕新等[18]在VM 病人发作间期进行前庭刺激时发现楔前叶、顶下小叶等区域激活。Klingner 等[28]对受试者进行冷热前庭刺激并进行功能磁共振扫描，结果发现感觉运动皮质、视觉皮质和DMN（尤其是楔前叶）存在负激活，可能是多感觉交互抑制的结果。Li 等[29]利用独立成分分析研究VM 的脑网络变化特点，结果发现与健康对照者相比，VM 病人前默认模式网络与听觉网络之间的功能连通性较弱，可能与VM 病人的听觉、前庭信息处理异常及多感觉整合异常有关。

2.执行控制网络

ECN 内的区域包括上、中前额叶皮质、前扣带回和扣带旁回以及腹外侧前额叶皮质，调控着工作记忆、目标导向计划、复杂决策和内源性（自上而下）注意等高级认知功能。Coppola 等[27]利用独立成分分析法研究发现偏头痛病人执行控制网络和注意网络之间的功能连接降低，且病人的头痛程度与执行网络和背侧注意网络的反向连接模式有关。Androulakis 等[30]利用节点间功能连接研究发现慢性偏头痛病人相较于健康对照，在ECN 内右腹外侧PFC 与对侧丘脑前部之间的连接性以及左背侧PFC/眶额区与背内侧PFC 之间的连接性均降低，这可能与认知控制的缺乏和自上而下的疼痛调控障碍有关。VM 病人大脑网络的异常既包括网络内的连接异常也包括网络间的协调异常。与偏头痛病人相比，VM 病人在发作间期前庭通路可能处于敏感状态，ECN 与分配外源注意的突显网络处于竞争关系，当病人前庭刺激与预期不匹配时，则需两者相互协调并重新分配[29]。

3.突显网络

SN 在结构上主要由前岛叶、前扣带皮质以及腹侧纹状体在内的区域构成，参与认知、运动以及情感加工，并调控着外源性（自下而上）注意信息的传入。VM 是一种由感官、认知和情感组成的复杂的多感官体验，大脑网络的改变对于反复发作的眩晕和头痛或可产生一种可塑性变化。感觉加工敏感性可能与SN、DMN 和ECN 这三个大脑网络的活动及相互作用有关，VM 发作期病人反复头晕的经历可能存储在DMN 中，这导致DMN 中储存的预期较高，在发作间期，VM 病人经历的前庭刺激可能低于DMN 中存储的预期，此时SN 到DMN 的信息流以及SN 与ECN 的连接随之增加，以重新分配注意资源。研究发现VM 病人与偏头痛病人相比，突显网络与听觉网络之间的功能连接增强，这与听觉和前庭信息的异常整合有关，可能导致VM 病人对前庭信息的感知阈值降低[29]。

4.感觉运动网络

SMN 是高阶认知处理中心的一个关键区域，包括初级躯体感觉皮质、初级运动皮质、运动前皮质和辅助运动区，这些区域涉及多感觉、认知、疼痛处理、前庭处理等多种功能。多感觉整合和感觉运动整合是在大脑皮质水平调控高级前庭认知功能的重要方面。一项fMRI研究基于种子点分析了丘脑-皮质间的功能连接，结果发现VM 病人与健康对照者相比，左丘脑和右辅助运动皮质之间功能连接降低[24]，运动皮质与疼痛的处理和下行控制有关（这也是磁刺激运动皮质用来缓解疼痛的原因），这种功能连接变化可能与疼痛刺激和运动诱发的前庭症状有关。研究发现VM 病人与健康对照者相比，在SMN 内双侧中扣带回和扣带旁回的功能连通性降低，VM 病人对运动网络和空间任务相关动作的监控功能降低，他们的感觉-运动和前庭皮质区域可能处于敏感状态，感觉运动网络和前庭皮质网络的去抑制可能与畏光畏声等症状有关[29]。

功能磁共振为偏头痛和前庭性偏头痛的发病机制的研究提供了重要的基础，并为基于影像的生物标记物的开发奠定了基础[31]。越来越多的fMRI 研究也开始探索偏头痛和VM 的功能连通性，以发现用于诊断目的的影像生物标记物。Tu 等[32]利用静息态fMRI 数据通过机器学习在视觉、默认模式、感觉运动和额叶-顶叶网络中识别出一个功能连接异常的神经标记物，该标记物可以区分偏头痛病人和健康对照者，具有较高的敏感性和特异性，为VM等疾病的研究提供了新范式。

中枢前庭通路和偏头痛通路存在着机制重叠，丘脑和丘脑-皮质环路的功能变化在偏头痛和VM 的异常感觉加工中起到了关键作用[33]。许多研究利用fMRI来探讨VM可能的发病机制，目前尚未得出一致结论，可能与数据量较小和分析方法的差异有关。但多数研究已经证明了VM 病人在脑干、丘脑、大脑皮质等多处区域发生功能连接改变，这与病人在前庭-丘脑-皮质通路的变化相对应，尽管这些区域的功能变化引起的后果并不确定，但它们可能参与了疾病发作期以及发作间期感觉敏感性的调控，可见大脑网络的功能失调也是VM 的神经病理机制之一，这些部位的功能异常是否是VM 特异的变化将有待进一步验证。

三、总结与展望

综上所述，越来越多的fMRI 研究评估VM 的脑网络连接变化，VM 病人可能存在前庭-丘脑-皮质通路相关区域的异常激活，这些区域所形成的功能网络连接可能与VM 的发病机制有关。但鉴于样本量小，且无法明确这些改变是否存在其他疼痛及眩晕疾病中，目前并不能确定这些变化特征是否是VM 特异的改变。未来有望利用功能磁共振通过机器学习等分析框架寻找VM 特异性脑网络连接变化，获取VM 受损神经网络的生物标记物，并通过使用其他疾病验证来提高VM 诊断的准确性和特异性，也为更精准的非药物干预提供治疗和效果评价的依据。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。