中医药在放射性心脏损伤氧化应激中的防治作用*

张晓刚，赵信科，2，刘凯，蒋虎刚，王新强，任春贞，赵晓彬，李倩蓉，李应东，2

1 甘肃中医药大学 甘肃兰州 730000 2 甘肃中医药大学附属医院 甘肃兰州 730020

放射治疗（Radiation therapy，RT）在恶性肿瘤的诊断和治疗中应用广泛，没有足够的保护措施，会不可避免地损伤其他正常组织，而心脏组织作为最直接的靶向损伤器官，最容易被损伤，从而引起RIHD的发生[1]。流行病学调查显示，接受RT的患者10年后的RIHD总发病率为10%～30%[2]。RIHD可能以冠状动脉疾病、心包炎、心肌病、心肌纤维化、心包积液、瓣膜病、心律失常等形式出现，严重危害人民身体健康和生活质量[3]。目前，其发病机制尚不完全清楚，一般认为与OS密切相关，OS对DNA、蛋白质和脂质造成氧化损伤并介导一些信号通路对RIHD产生深刻影响。西医对RIHD治疗主要包括他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂、抗炎药和抗氧化类药物等，但效果不显，且副作用多[4]。近年来，中药被大量用于RIHD的预防和治疗，其作用机制也成为研究的热点之一。笔者通过整理发现，抗氧化应激是中医药防治RIHD的主要机制。因此，本文系统总结RIHD的氧化应激机制及中医药的防治进展，以期为RIHD的进一步防治提供参考。

RIHD与氧化应激

随着肿瘤发病率的增加，RT已成为一种重要的治疗手段[5]。RT虽然可以提高肿瘤患者的生存率，但它会不可避免的损伤其他正常组织，RIHD是其严重并发症之一。由于其高发病率、高死亡率的特点，近年来RIHD引起广泛关注。流行病学调查显示，RIHD的总发病率尚不完全清楚，在淋巴瘤患者中，RIHD的发病率高于乳腺癌患者，达到49.5%～54.6%[6]。RIHD包括心包炎、心肌病、冠状动脉疾病、心脏瓣膜病和心脏传导异常等一系列心脏病[7]。目前认为RIHD是多种机制相互作用的结果，然而，氧化应激被认为是主要原因[5]。氧化应激是指氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡，对氧化剂有利并导致有害影响[8]。氧化剂（ROS）有内源性和外源性两种来源，而辐射属于ROS的外源性来源。辐射可以导致 ROS 浓度升高和随后的心血管组织损伤[9]。研究表明，IR可直接导致线粒体呼吸链断裂，导致呼吸链功能障碍，从而减少ATP的产生，增加ROS的产生，降低抗氧化能力，诱导细胞凋亡[10]。NADPH 氧化酶 （NOXs） 可以催化电子从 NADPH 转移到氧分子以产生氧自由基[11]。辐射不仅可以改变 ROS 的上游来源，还可以改变内源性抗氧化防御机制的平衡，包括谷胱甘肽、抗坏血酸、过氧化氢酶和超氧化物歧化酶（SOD）[12]。抗氧化酶的抑制是电离辐射对受照射器官和异位器官的重要作用之一，导致活性氧的产生和积累[13]。ROS 可以与细胞脂质、蛋白质和核酸发生随机反应，引起氧化应激。

中医药对RIHD的保护作用

1 中医学对RIHD的认识

中医学认为RIHD属于“胸痹”“心悸”等范畴，病位在心，其基本病机特点是本虚标实，本虚以气血亏虚为主、标实以血脉瘀阻为主，治疗以“益气养血活血”为原则。射线属于热毒邪气，易耗伤气血导致“气血亏虚”，气虚失于固摄则毛细血管扩张、炎症细胞渗出，气虚失于卫外则内皮细胞肿胀、细胞微管结构断裂紊乱，热毒耗伤津血、气血生化乏源、血溢脉外则血虚：正虚邪恋则心脏组织长期存在微炎症反应；气虚日久则气化失司致心脏肌成纤维细胞凋亡抵抗效应：久病入络则心络瘀阻致微循环障碍；“恶血不去、新血难生”则心肌濡养不济致RIHD。

2 单味中药及提取物

姜黄素[14]是中药姜黄的有效成分之一，它具有抗氧化、抗炎、抗突变、抗菌和抗癌等功能。姜黄素作为一种自由基清除剂可以有效防止脂质氧化，中和活性氧和活性氮。Kolivand[15]等人对和RIHD的关系进行了研究，研究人员连续七天给大鼠予以姜黄素（按150 mg/kg标准）口服，之后进行为期10周的X线辐射发现，姜黄素能够弱化 il-4及其受体 il4ra1的上调，也可以阻止淋巴细胞、巨噬细胞浸润。还可以减少双氧化酶的表达，其通过氧化交联稳定细胞外基质。

生姜酮来源于中药生姜，研究表明[16]，姜酮具备抗氧化抗炎、抗菌抗癌的功能，也可以防止放射导致的细胞毒性。李鹏实验证据表明，天麻素[17]可以减少心脏组织的氧化应激和炎症反应，使心肌细胞的凋亡明显减少，从而减轻放射线对小鼠心肌组织的损伤。也有研究表明，天麻素能降低成纤维细胞中TGF-B表达，抑制TGF-B1的下游调节因子—血小板衍生生长因子（PDGF）表达；增加抗纤维化因子肝细胞生长因子（HGF）及角化生长因子（KGF）的表达，抑制胶原分泌，抑制细胞间黏附分子ICAM-1（CD54）和白细胞介素（IL-6）受体表达；抑制IL-4、IL-1、IL-8、TNF等炎性因子的产生，调节TIMP-1、MMP-2和MMP-9的表达，使MMPs/TIMPs趋于平衡，延缓甚至抑制纤维化的进程。黄芪注射液可调节细胞外基质、重构酶、炎性细胞因子或趋化因子和TGF-β信号通路，减轻射线引起的氧化损伤，结合黄芪的心血管保护作用，其有望应用于放射性纤维化的防治，但需更深入地研究其作用机制。丹参酮IIA是丹参的主要成分，具有扩张冠状动脉、改善心肌血供和抗氧化应激的作用，X射线通过氧化应激反应损伤H9c2心肌细胞，抑制其增殖，诱导细胞凋亡。张文静[18]证实，丹参酮ⅡA磺酸钠能够减弱氧化应激反应，调节细胞周期分布，从而抑制心肌细胞凋亡，可用于RIHD的预防和治疗。Chang等人[19]证实，丹参酮IIA可以使大鼠心肌纤维化水平降低，其机理和Rho相关螺旋蛋白酶1的表达被抑制密切相关，NF-κB表达的下降可能与p65和TGF-β1有关。研究表明，丹参酮IIA[20]通过减少ROS，Col-1，TGF-β1，p-Smad2/3，GRP78 和 CHOP 的表达来治疗放射性心肌纤维化，但是目前缺乏丹参酮IIA对RIHD保护作用的深入研究。最近发现，从中药山楂叶提取的牡荆素[21]具有保护心肌缺血、抗氧化、降压降脂等作用，特别是对于缺血缺氧心肌细胞具有很好的保护作用，但是其对RIHD的保护作用有待进一步研究。白藜芦醇[11]是一种天然多酚，广泛存在于中药虎杖的根和根茎，已被证明可通过减轻 OS、炎症反应和 TGF-β1 的表达来显著降低心脏成纤维细胞增殖和胶原蛋白分泌。红景天苷[22]是中药红景天的提取物，可以明显增强RIHD小鼠Bcl-2/Bax的表达，从而使心肌组织的凋亡显著降低，起到保护心肌细胞的作用。研究发现，葛根素[23]可有效预防心肌纤维化，这与其降低 NF-κB 和 TGF-β1 的表达有关。

中药复方

顾静[24]等研究表明，黄芪生脉饮可以有效降低X线照射后的“心脏病理损伤评分”和“心脏胶原容积分数”，可有效改善大鼠心功能和放射诱导的炎性纤维化损伤，其药理作用与MMPs-TGF-β1、TGF-β1/Smads信号系统的平衡调节有关，也和介导炎性反应向纤维化病理转变的NF-κB/HIF-1α/CTGF信号机制有关，可多途径发挥保心抗炎抗纤维化作用。此外，段依璠[25]等人证实，黄芪生脉汤能减轻X射线照射引起的早期炎症病理反应，下调纤维化分子和胶原纤维的高表达，有效改善照射引起的延迟性纤维化的病理过程。范习刚[26]等通过临床研究表明，联合应用黄芪生脉饮和阿司匹林能够有效减轻放疗引起的早期炎性病理反应，对心肌细胞发挥保护作用，从而减轻RIHD。冯璟[27]等证实当归补血汤能提高辐射损伤后小鼠中性粒细胞、骨髓细胞和超氧化物歧化酶的活性，降低丙二醛的含量。当归补血汤对小鼠电离损伤有保护作用，且具有剂量依赖性。H9C2心肌细胞缺氧复氧后，线粒体膜电位显著降低，细胞色素C释放增加。一些研究也证明当归补血汤[28]可能通过促进BCL2的表达和减少ROS的产生，稳定心肌细胞线粒体膜电位，减轻复氧后线粒体功能的损害。当归红芪超滤物来源于当归补血汤，主要成分为当归和红芪，现代药理学研究表明[29]，当归具有抗氧化作用，可消除自由基，抑制氧化反应和自由基反应，减轻心脏组织的损害。红芪具有调节免疫功能、抗炎和抗氧化作用，扩张冠状动脉，改善心肌血供，增强心肌收缩力。Li等[30]研究发现，芪参益气丸通过炎症反应机制可有有效干预升主动脉缩窄大鼠RIHD及心室重构。马承旭[31]通过动物实验证实，当归红芪超滤物通过调控TGF-1/OPN/AP-1/miRNA-21通路保护了放射性心肌纤维化；当归红芪超滤物改善了大鼠心肌成纤维细胞的凋亡抵抗，抑制了X射线诱导的心肌纤维化的发生。蒋虎刚[32]研究证实，当归红芪多糖能够抑制氧化应激和炎症、Rho/ROCK激活、细胞凋亡和纤维化，并可通过多种途径和靶点治疗RIHD。闫冰川[33]等证明参芪扶正注射液可预防RIHD，并可抑制放射治疗后心肌肌钙蛋白，对RIHD有一定治疗作用。生脉注射液[35]来源于中医金典名方生脉散，它由人参、麦冬和五味子组成。其提取物人参皂甙、麦冬皂甙、麦冬黄酮和五味子苷能稳定血管内皮细胞，促进受损心肌的DNA修复，增加缺血心肌的血液灌注，改善冠状动脉血流，从而保护放射损伤的心脏。钱永红[34]通过临床观察发现，生脉注射液能显著降低血清心肌酶学异常的发生率，证实生脉注射液能有效预防和治疗放射性心脏损伤。实验研究表明，加味炙甘草汤[35]对放疗小鼠心肌损伤具有明显的保护作用和损伤后修复作用，并通过电子显微镜从亚细胞水平得以证实。刘建民[36]等人通过临床研究发现麝香保心丸对放射性心脏功能损伤有明显的预防和保护作用.有实验研究表明，参松养心胶囊[37]可下调MMP-2、MMP-9、TIMP-I和TGF-β1的mRNA水平，降低I型和III型胶原蛋白水平，从而改善电生理失调在缺血性心脏中并抑制心脏成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化。

天然产品对RIHD的保护作用

大量实验表明，一些天然产品有可能预防RIHD。张玉彪[38]等证实，蓝莓花青素在一定剂量范围内可降低辐射所致心肌损伤的程度，这与剂量的增加呈正相关，其机制可能与降低IL-1和TGF-β的表达有关。王鹤儒[39]研究发现电离辐射可导致心肌组织内的氧化应激，引起心肌脂质过度氧化，并导致心脏结构及心功能改变。电离辐射使Nrf2的表达上调，这可能是心肌组织抵抗氧化应激而代偿性上调其表达的结果。萝卜硫素减轻了放射性心脏损伤，这可能与上调Nrf2表达相关。徐兴军[40]发现，原花青素可降低RIHD大鼠心肌组织中IL-1和TGF-β1、NF-κB蛋白的表达水平，能够防治辐射诱导的RIHD，且疗效优于蓝莓。此外，高世乐[41]等通过动物实验证明，原花青素可通过抑制氧化应激，下调RIHD大鼠血清cTn-Ⅰ、MDA表达水平，上调血清SOD、GSH-px表达水平，抑制RIHD大鼠心肌损伤，疗效优于蓝莓。此外，还有一些天然产品[42]，包括橙皮苷、褪黑激素、咖啡酸苯乙酯、和姜成分姜油酮，由于其抗氧化抗炎特性，已被提议作为放射防护剂。

结果与展望

总之，有压倒性的证据表明氧化应激与RIHD的发病有关。中医药治疗RIHD具有独特的优势。近年来，中医药RIHD的治疗方面取得了很大进展，可以有效地改善患者的症状，提高患者的生活质量。与西药相比，疗效显著，副作用少，无明显药物依赖性。中医药治疗本病前景广阔，值得进一步推广和发展。

但是，中医药仍有很多不足之处。首先，技术是制约中医药发展的瓶颈，由于目前技术不够发达，对中药及具体成分的认识不深不全，不能准确反映所研究中药对疾病的确切治疗效果；其次，中药多成分、多靶点、多途径的特点，使其成分和靶点的研究变得极其困难[43]，中药靶点的模糊性成为制约中药及其生物活性成分发展的主要因素；最后，本研究大部分证据停留在动物或细胞实验阶段，由于其与人类的实验结果之间可能存在差异，因此，中医药对RIHD的防治作用，有待更高质量的临床研究进行验证和完善。