肝移植手术后患者应用伏立康唑状况调查

王维娜，曹晔，张杨，郭恒，沈素

(1.首都医科大学附属北京友谊医院药学部，北京 100050；2.北京大学第三医院药剂科，北京 100621)

肝移植手术是目前治疗急性肝衰竭、慢性非恶性终末期肝脏疾病、早期原发性肝癌等肝脏疾病最有效的选择。肝移植手术后患者内环境紊乱和长期大剂量应用免疫抑制药等原因，导致真菌感染风险增高。侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)是指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病[1]。肝移植受者IFD发生率18.8%，已成为肝移植手术后患者致病和死亡的重要原因[2]。近年来，肝移植手术后真菌感染类型不断变化以及真菌耐药性的出现，显著增加了临床治疗难度，严重影响了IFD患者预后[3]。伏立康唑属于三唑类抗真菌药，抗菌谱广且作用强，广泛用于器官移植患者IFD治疗和预防。但伏立康唑在体内呈现非线性药动学，存在较大个体内差异和个体间变异，其个体化用药已成为业界共识[4]。将其用于肝移植受者这类特殊人群时更需要加强用药管理和监护，但目前关于肝移植患者应用伏立康唑的研究笔者较少见到。本研究对北京友谊医院295例肝移植受者应用伏立康唑状况进行调查和分析，以期为促进临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

利用医院信息系统(hospital information system，HIS)检索北京友谊医院2016—2019年使用伏立康唑(德国辉瑞制药有限公司，商品名：威凡，规格：每支或每片200 mg)的肝移植受者病历资料。通过电子病历系统查阅患者病历，详细记录患者基本情况、临床诊断、临床检查结果、伏立康唑用药情况、合并用药情况、血药浓度监测和不良反应等信息，并对汇总信息进行分析。根据药品说明书、《中华人民共和国药典·临床用药须知》(2015年版)[5]、临床指南[4，6-7]和文献等，与相关科室临床医师及抗感染专业临床药师讨论，分析肝移植受者应用伏立康唑状况。

2 结果

2.1一般情况 本研究共纳入患者295例，其中男174例，女121例。成人152例，其中18～60岁102例，>60岁50例。儿童143例，其中<2岁103例，2～<12岁36例，12～14岁3例，>14～<18岁1例；体质量<40 kg 141例，≥40 kg 2例。均口服使用伏立康唑。

2.2病原学检查 295例患者中，未送病原学检查43例，送病原学检查252例，送检率85.42%。送检样本主要为血、痰、便、引流液、腹水和胸腔积液。微生物学检查包括1，3-β-D葡聚糖检测(G试验)、半乳糖甘露醇聚糖抗原检测(GM试验)、涂片和病原微生物分离培养。微生物学检查阳性共110例次(43.65%)，其中G实验阳性79例(31.35%)，获得微生物学病原菌培养菌株29例(11.51%)，痰培养找到真菌孢子但未发现菌丝2例(0.79%)，具体见表1。

表1 病原菌培养结果

2.3用药情况 295例患者中，103例<2岁，超出说明书适应人群。在除超适应人群之外的192例患者中，根据指南[6]，174例诊断为IFD(拟诊97例、临床诊断77例)，为治疗性用药；18例为预防性用药，其中6例无预防用药指征；184例患者未给予负荷剂量；Child-Pugh评分A、B的分别有77例、18例，未调整维持剂量，无评分C级的患者。

2.4血药浓度和不良反应监测 该院主要依靠外送样本进行血药浓度监测，首次监测时间为用药后5～10 d。共收集监测数据165例次，在使用常规剂量后，首次血药浓度<0.5 mg·mL-1患者占25.39%，<1 mg·mL-1占46.03%，1～5.5 mg·mL-1占47.62%，>5.5 mg·mL-1占6.35%。根据监测结果进行剂量调整后，血药浓度均可达标。本研究中，仅1例1岁女患儿应用伏立康唑3 d后出现恶心、呕吐、拒食、发热等不良反应，经对症治疗后，上述症状消失。出现不良反应时即进行血药浓度检测，结果为2.8 mg·mL-1。

3 讨论

3.1适应人群 伏立康唑说明书明确指出，适用于成人和≥2岁患儿，因其在<2岁患儿的安全性和有效性数据尚未建立。截至目前，中国、美国和欧洲食品药品监督管理局均未批准伏立康唑用于<2岁患儿，但<2岁患儿使用伏立康唑的现象并不罕见。国内外文献报道，在出现危及生命的系统性真菌感染和耐药真菌感染时，伏立康唑可较好地改善<2岁患儿的临床结局[8-11]。肝移植患儿的免疫功能低下，若发生IFD，病情进展迅速，轻者影响受累器官或移植物功能，重者威胁患儿生命。因此伏立康唑在肝移植患儿IFD的治疗和预防中具有重要地位。本研究中有103例<2岁患儿使用伏立康唑，其有效性和安全性有待进一步研究。

3.2适应证 在192例伏立康唑适用人群中，174例为治疗性用药。微生物学检查对 IFD 诊断至关重要，但真菌培养阳性率低且耗时长，G试验或GM试验存在假阳性和假阴性。因此对高危患者进行连续标本检测或联用2种以上检测方法，有助于提高检测敏感性。本研究送检率85.42%，所有送检患者均采用真菌培养联合G试验或GM试验进行检测，真菌培养阳性率11.51%，G试验阳性率31.35%，GM试验阳性率0%。

根据指南[6]，对于存在IFD高危因素的肝移植受者，可进行靶向预防。本研究中预防性用药18例，6例无预防性用药指征。推荐预防药物为米卡芬净、卡泊芬净或两性霉素B脂质体，以上药物无口服制剂。预防真菌感染疗程长，18例患者前期均先使用米卡芬净或卡泊芬净静脉滴注，之后改为口服伏立康唑。目前尚缺乏伏立康唑预防实体器官移植术后真菌感染的多中心研究，其预防效果有待进一步研究。

3.3用法用量 对于<2岁患儿应用伏立康唑的给药方案，目前尚未达成共识，尚无权威临床指南给出推荐意见，相关研究也十分有限，且报道给药方案差距较大。有研究指出[12]，给予<2岁患儿伏立康唑负荷剂量每次6 mg·kg-1，bid，维持剂量每次4 mg·kg-1，bid，可保证有效性和安全性。也有研究[13]推荐初始治疗采用静脉给药，负荷剂量每次9 mg·kg-1，bid，维持剂量每次8 mg·kg-1，bid，之后根据血药浓度调整剂量，该方案目前已被美国儿科学会采纳[14]。本研究中103例<2岁患儿，伏立康唑剂量为每次4～6 mg·kg-1，bid，均未使用负荷剂量。

对于成人和≥2岁患儿，第一天应给予伏立康唑负荷剂量(患者体质量≥40 kg，400 mg，q12h；体质量<40 kg，200 mg，q12h)，之后给予维持剂量(患者体质量≥40 kg，200 mg，bid；体质量<40 kg，100 mg，bid)。研究显示[15-16]，给予负荷剂量后，第2天治疗结束后伏立康唑即可达到稳态浓度；若不给予负荷剂量，则受多种因素的影响，需要4～7 d才能达到稳态浓度。对于肝功能受损者，伏立康唑清除率降低，半衰期延长，药物浓度-时间曲线下面积增加[17]，因此Child-Pugh 评分A和B的患者，负荷剂量不变，维持剂量减半。本研究中192例适用人群，184例未给予负荷剂量。95例轻中度肝功能不全患者的维持剂量均未调整。

3.4血药浓度与不良反应监测 伏立康唑具有非线性动力学特点，存在较大的个体内差异和个体间变异，随着给药剂量增加，血药浓度显著升高，谷浓度与剂量相关性不大，可与多种药物发生相互作用。大量研究表明，CYP2C19基因多态性、性别、年龄、合并用药、炎症等因素都会显著影响伏立康唑的血药浓度[7]。因此，临床应个体化应用伏立康唑，开展治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)，根据血药浓度调整给药剂量，提高疗效，避免或减少药物不良事件。国外4部指南[7]推荐的伏立康唑目标谷浓度范围为1.0～5.5 mg·L-1，中国指南推荐目标谷浓度为0.5～5.5mg·L-1[4]。加拿大指南推荐预防用药谷浓度为0.5～5.0 mg·L-1，治疗用药为1.5～5.0 mg·L-1。<2岁和2～12岁患儿相比拥有相似的伏立康唑血药谷浓度和目标浓度达标率，但由于缺少相关研究，暂无指南给出推荐意见[4]。关于首次监测时间，若给予负荷剂量，应为第5 次(第3 天)给药前；若不给予负荷剂量，应为用药后第4～7天[7]。该院近年来血药浓度监测率逐年上升，但仍有待提高，首次血药浓度为1.0～5.5 mg·L-1者占47.62%。

研究显示，伏立康唑TDM不会减少药物相关不良反应发生率，但可以减少由于不良反应而终止治疗的事件，且能提高治疗有效率[18]。伏立康唑血药浓度与其治疗效果和肝功能异常、视觉障碍等不良反应发生率具有明显相关性[19-20]。本研究中不良反应发生率0.34%，表现为发热和消化道不良反应，伏立康唑血药浓度为2.8 mg·L-1。

3.5药物相互作用 伏立康唑既是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4酶底物，也是其抑制药，可与多种药物发生相互作用。本研究中，伏立康唑常与糖皮质激素、质子泵抑制药和大环内酯类抗菌药物等联用，用药过程中应密切监测伏立康唑有效性及安全性。伏立康唑也与唑吡坦、地西泮、艾司唑仑、环孢素、他克莫司、西罗莫司、硝苯地平、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、布洛芬、双氯芬酸、依托考昔、美洛昔康、华法林、磺酰脲类胰岛素促泌剂等药物联用，伏立康唑对上述药物有显著影响，应监测上述药物的有效性和安全性。本研究中未出现伏立康唑与其他药物发生相互作用相关的不良反应。

本研究表明，该院肝移植受者临床应用伏立康唑规范程度需要提高。<2岁患儿的治疗方案、安全性和有效性有待深入研究。肝移植受者自身状态和治疗药物均较特殊，伏立康唑药动学特征亦极为特殊，个体差异大。因此临床医师应更加重视规范用药，开展血药浓度监测，实施个体化用药。临床药师应加强用药监护，改进工作模式，如文献报道的基于伏立康唑决策树思维模型开展工作[21]，以提高临床药师的药学服务能力，促进合理用药。