肿瘤免疫治疗疗效精准评估

2022-03-03关雅萍王俊

医药导报 2022年3期

关雅萍，王俊

[山东第一医科大学第一附属医院(山东省千佛山医院)肿瘤中心，济南 250031]

近年来，以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)为代表的新一代肿瘤免疫治疗手段在实体瘤中的地位日渐突出，程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1，PD-1)抑制剂、程序性死亡分子配体-1(programmed death ligand 1，PD-L1)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)抑制剂等药物已经获批众多肿瘤适应证，而且免疫治疗日新月异，不同分期阶段的实体瘤均有机会接受单药、联合等方式免疫治疗，免疫治疗方式、有效性、适应证、获益人群持续拓展。然而临床工作中笔者发现，免疫治疗会产生一些非典型反应，如按照传统实体肿瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)评估是进展，其实这些患者有继续使用免疫治疗、继续获益的机会，因此RECIST标准会扩大进展人群比例，导致其生存受损，所以迫切需要制定新的基于免疫治疗特有的评估标准。笔者在本文对肿瘤免疫治疗疗效精准评估的由来和现状进行述评。

1 肿瘤反应模式变化是制定免疫治疗疗效评估标准的初衷

传统的实体瘤评估标准RECIST主要针对化学治疗(化疗)、靶向治疗、放射治疗(放疗)发展起来。然而，免疫治疗的机制与传统治疗不同，前者通过激发机体自身免疫系统来杀伤肿瘤，而RECIST最初制定并没有考虑到免疫治疗的这种差异。免疫治疗的效果不是简单依赖药物，它需要肿瘤细胞和宿主免疫细胞间的协同作用。临床上，人们最初在恶性黑色素瘤患者中应用CTLA-4单抗时观察到[1]，有些病灶在开始免疫治疗的时候增大，最终才缩小，称为假性进展(pseudoprogression，PsPD)，这一特殊的进展(progressive disease，PD)反应模式，使用RECIST难以正确评估，因此RECIST需要改变，以适应免疫治疗评估的需求[2]。

自2004年以来，针对黑色素瘤和其他实体瘤PsPD的问题，发展了不同的评估标准，包括免疫相关的反应标准(immune-related response criteria，irRC)、免疫相关的RECIST(immune-related response evaluation criteria in solid tumors，irRECIST)和免疫RECIST(immuno-response evaluation criteria in solid tumors，iRECIST)[3-4]。通过建立这些新标准，得以从影像和临床角度解释免疫治疗的PsPD模式，继而制定相应的处理对策。PsPD是如何发生的呢？目前，PsPD的发生已经有一些机制上的探索，例如影像学上观察到脑部肿瘤增大，其实是病灶中肿瘤细胞被反应性星形细胞、散在的炎症细胞、小胶质细胞包围，而非肿瘤生长所致。一些其他的免疫细胞、巨噬细胞的聚集与病灶增大有关，提示炎症反应是PsPD发生的主要机制，临床上可以表现为病灶出血、水肿和坏死。PsPD发生另一种可能的机制是：开始的时候免疫激活能力不够，肿瘤增大还会持续一段时间；当抗肿瘤免疫持续激活后，肿瘤才明显缩小。此外，还有一种观点认为，机体内免疫细胞回流到肿瘤微环境才能产生杀伤肿瘤作用[1]。因此，通过活检可以真实了解病灶增大的细胞和分子机制。

2 免疫治疗疗效评估标准在持续演变

免疫治疗的疗效评估标准在不断演变，这些演变表现在以下几个方面。首先，针对PsPD，irRC、irRECIST和iRECIST这些标准的演变主要基于两个因素：CT影像评估的准确性和临床获益的准确性；其次，除了免疫评估标准，评估方法也在演变，例如：①常规CT用来评估肿瘤反应存在不足，无法发现小的新发病灶；②CT无法从病灶大小上区别出血、水肿和坏死；③CT无法确定和定量病灶中的肿瘤活性。因此，探索肿瘤代谢相关的评估标准非常重要，于是发展了基于正电子发射计算机断层显像(PET)的评估标准，例如PET反应标准(PET response criteria in solid tumors，PERCIST)，可以精准辨别PsPD[5]。甚至治疗前和治疗后的血清标志物淋巴细胞与中性粒细胞比值也可以预测PsPD[6]。

再次，评估标准的演变是基于免疫治疗反应模式而发展起来的，免疫治疗反应模式除了PsPD，还有其他非典型反应模式。例如，为什么肿瘤开始的时候并无变化，但很长一段时间后才明显缩小？为什么病灶在一段时间内会急剧增大？为什么远处转移灶消失了，但原位肿瘤却增大？这些问题其实就是延迟反应、超进展(hyperprogressive disease，HPD)、分离反应(dissociated response，DR)的问题[7]。新的免疫治疗疗效评估标准不仅要解决PsPD的问题，还要解决其DR等非典型反应问题。所以，之前用来评估PsPD的iRECIST和PERCIST标准也满足不了需求，后续需要发展针对特殊非典型反应的标准，例如免疫调整的PERCIST标准(immunotherapy-modified PERCIST，imPERCIST)。在这个新的标准下，即使出现新的代谢病灶也不认为是PD，只有当新病灶和其他病灶标准摄取值(standardized uptake value，SUV)峰值总和超过基线30%才认为是PD[8]。最近的研究还显示，C反应蛋白与白蛋白比值与超进展显著相关，提示血清标志物有一定预测作用[9]。

最后，评估时机也在演变。在应用iRECIST评估PsPD的过程中，需要在确定待证实的疾病进展(immunity unconfirmed progressive disease，iUPD)后4～6周进行影像学确定，以判断是不是已证实的疾病进展(immunity confirmed progressive disease，iCPD)，提示PsPD需要免疫治疗后多个时间点的评估才能最终判定疗效，因此评估是一个动态过程[10]。同理，HPD需要免疫治疗前的一次评估和免疫治疗后的一次评估，也是一个动态过程。延迟反应甚至要求免疫治疗后2次甚至更多次数的连续评估。针对DR，即使评估的是两种相反反应的病灶，但如果患者症状没有恶化，疗效仍然需要连续评估来确认。总之，非典型反应的评估时机不是一成不变，免疫反应的动态特征要求用动态评估来应对。

3 免疫治疗疗效评估标准的临床应用处于探索阶段

免疫治疗疗效评估标准的临床应用目前还处于探索阶段，这涉及两个层次的问题。第一，评估标准的建立，例如iRECIST和PERCIST在什么情况下使用。目前，临床治疗过程中，新的评估标准还不能完全代替传统RECIST标准来评估免疫治疗疗效，但在临床试验中，或在真实世界研究中，iRECIST可以作为探索性的评估方法，其评估结果可以作为次要研究终点；在一些研究中，iRECIST甚至可以和RECIST作为共同评估标准，其评估结果作为共同主要研究终点；第二，评估后的临床决策问题。临床决策过程中，关键问题是处理特殊进展患者，包括PsPD、DR和HPD。HPD患者肿瘤进展快，症状恶化迅速，后续治疗建议是立即停止免疫抑制，并转向其他局部和系统性治疗；PsPD患者，其总生存是有明显获益，因此不建议立即停止免疫治疗，只要患者处于iUPD阶段，无症状恶化，仍然可以持续免疫治疗；DR患者，目前还未统一使用iRECIST来评估，但已经报道的研究显示，其总体生存有明显获益，因此不建议立即停止免疫治疗，建议密切监测症状的持续变化，持续免疫治疗。

4 免疫治疗疗效评估标准需要采取新的方法学

目前免疫治疗的疗效评估标准和研究终点设定还存在较多局限，包括：①评估标准难以覆盖所有人群。免疫评估标准irRC、iRECIST的发展主要是为了解决非典型反应模式的评估，例如PsPD问题，对于其他肿瘤反应模式未有涉及，例如持续反应、快速进展、混合进展等；②评估方法仍然限于影像学的方法。传统CT、MRI仅依赖于肿瘤大小变化、是否出现新病灶来判断治疗效果。将来的方向是应用肿瘤代谢特征变化来判断抗肿瘤疗效，例如PET/CT，或者使用更加精准的免疫细胞代谢相关的核素显像来判断治疗疗效；③传统评估的RECIST方法是静态评估，即在免疫治疗后的第6周或第8周进行免疫治疗疗效评估，然而免疫反应是动态的，不是一成不变的。将来依靠肿瘤标志物来动态监测非典型反应势在必行，包括肿瘤本身存在的标志物、微环境中免疫反应相关的标志物以及宿主来源的标志物。关键是，这些标志物如何选择、组合，并巧妙地与现有的评估标准融合起来；④过去使用的疗效评估终点存在局限性。在免疫治疗时代，短期疗效指标，如客观缓解率(objective response rate，ORR)并不能准确反映生存获益，在部分研究中，ORR差异无统计学意义，反而无进展生存期(progression-free surivival，PFS)差异有统计学意义[11]。此外，使用中位生存时间，例如中位PFS或总生存时间(overall survival，OS)作为研究终点并不客观，有时候还不如1年、2年或3年绝对生存率来准确反映两组间生存的差异。将来评估需要新的方法学，例如milestone生存分析[12]，其采取的是非比例风险模型，风险比(hazard ratio，HR)属于非指数衰减，不需要高于50%的事件数，属于事件/时间驱动，统计学方法也不同，采取加权log-rank分析，而不是log-rank分析；最重要的是采取了新的研究终点，如限制性评估生存时间(restricted mean survival time，RMST )和t年平均生存率，这一方法学和RMST已经成功应用于靶向药物疗效评估[13]。

5 结束语

总之，免疫治疗疗效评估标准的发展是基于免疫治疗的反应模式不同而建立起来的，是影像学和临床肿瘤学需要关注的问题。笔者将目前常见的免疫治疗疗效评估标准归纳总结，见表1。但当前，很多问题仍未完全解决，主要障碍是这种评估不仅依赖于客观标准，也依赖于主观判断；不仅依靠影像学家，也需要临床肿瘤学家；不仅需要考虑评估的近期结果，也需要考虑评估的远期效果；评估有静态参数，也需要考虑动态参数。目前临床实践和临床研究仍以RECIST和iRECIST相结合为主要评估标准，传统RECIST正在免疫治疗时代演变，随着免疫治疗机制和代谢相关的研究进展，越来越多的方法和标志物会渗透到新的免疫治疗疗效标准的制定，这需要基础、检验、检查和临床各方共同努力。