今非昔比：放疗在肾癌中的发展现况

2022-03-03何立儒高剑铭周芳坚

现代泌尿外科杂志 2022年1期

何立儒，董培，高剑铭，刘洋，周芳坚

(1.中山大学肿瘤防治中心放疗科，华南肿瘤学国家重点实验室，肿瘤医学协同创新中心，广东广州 510060；2.中山大学肿瘤防治中心泌尿外科，华南肿瘤学国家重点实验室，肿瘤医学协同创新中心，广东广州 510060)

肾癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，约占成人肿瘤的3%～5%[1]，在我国泌尿系统肿瘤中发病率位列第3，超过90%为肾细胞癌。传统观念认为肾细胞癌对常规放疗不敏感，但立体定向放疗(stereotactic body radiotherapy，SBRT)可以取得良好的肿瘤控制。随着对放疗技术的革新以及对放疗效应认识的逐渐深化，学界日渐认识到肾癌放疗已今非昔比。因此，本文综合当前肾细胞癌放疗方面的研究数据，探讨SBRT时代肾细胞癌放疗的价值。

1 肾细胞癌放疗的实验基础

SBRT较常规分割放疗(分割剂量1.8～3.0 Gy)可显著提高肾癌细胞放射致死率。体外实验结果显示，常规分割放疗后肾癌细胞死亡率低，而当单次剂量增加到8 Gy/1F以上几乎没有细胞存活[2]。此外，作为富血供肿瘤，肾细胞癌的肿瘤生长与血管生成密不可分，而其放疗敏感性与血管内皮细胞凋亡有一定关系。SBRT除造成肿瘤细胞凋亡外，还能通过血管损伤带来额外效应。研究显示，当分割剂量达15～20 Gy时，放疗后1 h内开始出现血管内皮细胞的快速死亡[3]，其后肿瘤细胞进入死亡。可见，SBRT作为一种分次剂量高、分割次数少、生物学效应高的放疗模式，在肾细胞癌治疗上有常规分割放疗无法比拟的优势。

2 立体定向放疗(SBRT)技术流程

与传统放疗相比，SBRT要求放疗的全过程高度精准。立体定向放疗技术流程可参考图1。体位固定需最大程度限制靶病灶活动度；模拟定位一般采用计算机断层扫描(computed tomography,CT)定位，肺病灶需行四维CT扫描，骨、脑、软组织等病灶建议CT/磁共振(magnetic resonance，MR)融合定位，存在金属假体或植入物时应采用去伪影技术；计划设计时要求高度适形以及剂量快速跌落；治疗实施时需采用实时CT或MR全程影像引导，可配合光学体表、呼吸门控、内置金标、六维床等技术最大限度控制和纠正误差。

图1 肾癌立体定向放疗流程图

3 肾细胞癌原发灶放疗

3.1 局限期肾癌的原发灶根治性放疗手术是肾癌患者的主要根治性治疗手段，但少数患者术后可能出现慢性肾脏病或原有肾功能不全加重。对无法耐受手术、拒绝手术、术后可能需要透析(如孤立肾、对侧肾功能不全或双肾原发癌等)、或要求保肾治疗的患者，SBRT和消融可作为替代手段。随着病灶的增大，消融后的复发率逐渐升高，肿瘤直径≤4 cm时消融后局部复发率为4.2%，而当肿瘤直径>4 cm时消融后的复发率上升至14.3%，且病灶邻近肾盂、输尿管及肾血管可能增加出血、肾盂输尿管狭窄和瘘的风险[4-5]。因此，消融主要适用于远离肾盂、输尿管及肾血管的小肾癌，而SBRT在肿瘤位置及大小方面的限制相对较少。

早在2016年，国际放射外科协会(International Radiosurgery Oncology Consortium for Kidney，IROCK)即推荐SBRT用于5～8 cm肾癌的治疗[6]。从既往研究结果来看，SBRT虽主要用于Ⅰ～Ⅱ期肾癌的根治性治疗，但部分Ⅲ～Ⅳ期患者也可通过对原发灶的SBRT取得良好效果。荟萃分析结果显示，肾癌原发灶根治性放疗的患者的中位年龄为70(62～83)岁，肿瘤平均大小为4.6(2.3～9.5)cm，常用放疗剂量为30～40 Gy/3～5F或26 Gy/1F，在中位随访时间为28(5.8～79.2)个月时，3～4度不良反应发生率仅为1.5%，而局部控制率可达97.2%，放疗后复发主要与放疗剂量低相关[7-8]。2018年起IROCK陆续发表了多个肾癌原发灶SBRT治疗的多中心大型回顾性研究论文，其研究结果如下：其一，对总体肾癌人群而言，SBRT治疗安全有效，4年局部控制率可达97.8%，4年肿瘤特异性生存率可达91.9%，3～4度不良反应为1.3%，肾小球滤过率估值(estimated glomerular filtration rate，eGFR) 平均下降5.5 mL/min[9]；其二，对直径>4 cm的肾癌而言，SBRT的4年局部控制率仍可达97.1%，未见3度及以上不良反应，eGFR平均下降7.9 mL/min[10]；其三，对孤立肾而言，SBRT的4年局部控制率为98.0%，eGFR平均下降5.8 mL/min[11]。

IROCK的系列研究结果提示，SBRT对肾癌原发灶的治疗安全有效，且对eGFR影响小，对无法手术且肿瘤>4 cm、以及保留肾功能需求强的患者具有一定优越性。综合当前研究结果，2021版美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南将SBRT列为无法手术的Ⅰ期(2B类证据)及Ⅱ/Ⅲ期(3类证据)患者的根治性治疗选择。

3.3 肾细胞癌转移灶放疗20%～30%的肾癌在就诊时已出现不同程度的扩散或转移，而30%～40%的患者在术后发生复发或转移。转移灶局部治疗在转移性肾癌治疗中有重要地位，行转移瘤切除的预后优于未行转移瘤切除患者。然而，转移瘤切除往往受患者一般情况、合并疾病、转移瘤部位、大小及同期用药的限制，转移瘤切除术后Ⅲ～Ⅳ级并发症发生率为27.5%，而靶向药使用还可能增加伤口迁延不愈的风险[16-17]。STENMAN等[18]发现，SBRT治疗的转移性肾癌患者往往预后不良因素多、单发转移少，但放疗后总生存期与转移瘤切除相仿，提示SBRT是一种不劣于转移瘤切除的治疗方式[18]。法国泌尿生殖小组(Groupe d’Etude des Tumeurs Uro-Ggénitales，GETUG)报道SBRT治疗寡转移和寡进展肾癌安全且能延缓疾病进展[19]。继2013年NCCN和EAU指南推荐SBRT用于肾癌脑转移和骨转移的治疗之后，2019年NCCN指南推荐SBRT和转移瘤切除术、射频消融作为寡转移肾癌的一线局部治疗选择。从目前不同转移部位病灶的局部治疗应用趋势来看，在肺和肾上腺转移中手术切除占主导，在骨和脑转移中放疗占主导，肝和淋巴结转移两种治疗方式比例相仿[20]。

约10%的肾癌患者会出现脑转移，脑转移的中位自然病程不足3个月。由于血脑屏障的存在，肾癌脑转移靶向治疗客观缓解率仅为4%～9%[21-22]，PD-1抑制剂为12%[23]，在药物治疗有效性不足的情况下，局部治疗在肾癌脑转移中占据重要地位。脑转移灶放疗不仅能减轻患者脑转移瘤相关的脑水肿、脑出血以及神经压迫症状，还能带来稳定的肿瘤控制。在SBRT前，全脑放疗是肾癌脑转移的主要治疗手段，中位生存时间仅为4～6个月[24]。SBRT的应用不仅显著提高了脑转移灶的局部控制率，生存率也得到了一定改善。ZAORSKY等[25]荟萃分析显示，颅内转移灶SBRT治疗的1年局部控制率90.1%，1年总生存率为49.7%，3～4度不良反应发生率为1.1%。KLAUSNER等[26]报道，肾癌颅内转移灶的局部控制率主要与放疗剂量及用药相关，SBRT剂量大于17 GY/1F以及同期应用酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TK)时局部控制率更高。

对于颅外转移灶，SBRT同样能取得良好的效果。ZAORSKY等[25]荟萃分析表明颅外转移灶SBRT的1年局部控制率达89.1%，3～4度不良反应发生率为0.7%。靶向药物对肾癌骨转移疗效欠佳，6个月局部进展率为40%，SBRT的加入能显著降低局部进展率[27]，在骨转移中具有重要地位。作为骨转移经典的局部治疗手段，传统放疗模式和SBRT均具有缓解骨痛、减轻脊髓压迫和促进骨质矿化的作用。SBRT治疗后1.2～3.6周疼痛减轻，而传统放疗需要4周[28]；SBRT治疗后41%～97%的患者疼痛改善[29-30]，22%～67%的患者疼痛完全消失[30-31]，1年无痛生存率为52%～68%[31-32]；而传统放疗疼痛完全缓解率为12%，中位持续时间仅1.7个月[33]。瘤控方面，SBRT的1年控制率为82%～100%，传统放疗仅为29%[30，34]。由此可见，与传统姑息性放疗相比，SBRT疼痛缓解更快、完全缓解率更高，能够提供更持久的症状及肿瘤控制。

出色的瘤控让SBRT在寡转移肾癌中的研究思路愈发宽广。ZHANG等[35]报道，如果对寡转移肾癌单纯采用全转移灶行SBRT治疗，可以推迟系统治疗的启动时间，中位启动系统治疗的中位时间为15.2个月，在一定程度上能延迟药物治疗给患者带来的不适。SBRT的病灶覆盖程度也与预后相关。LIU等[36]发现，寡转移肾癌全转移灶SBRT治疗的患者，预后显著优于部分转移灶SBRT治疗或不放疗的患者。

4 SBRT与药物治疗联合

靶向药物和免疫检查点抑制剂的应用大大改善了晚期肾癌的疗效，提高了晚期肾癌患者的生存率。随着SBRT技术的成熟应用，如何让药物治疗与放疗有机结合，为患者进一步延长生存、改善生活质量成为了关注热点。

肾细胞癌的靶向治疗以抗血管生成类药物为主，与SBRT有潜在协同作用。一方面，靶向药可缩小肿瘤体积，其抗血管生成作用可以改善肿瘤的乏氧状态，抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)通路所促进的血管内皮细胞损伤，增加放疗敏感性；另一方面，SBRT在直接杀伤肿瘤细胞的同时，还可破坏肿瘤微血管、增加血管通透性、改变肿瘤微环境，促进靶向药递送[37]。肾癌的转移灶之间存在基因异质性，不同转移灶对药物治疗反应有差异，而耐药病灶往往是新发进展的来源，对耐药病灶的局部治疗有望延缓系统进展[38]。在临床应用中，转移性肾癌靶向治疗联合SBRT安全性良好，无论是中国人群还是外国人群，SBRT相关3度及以上不良反应发生率不到7%[39-41]。MILLER等[27]对比了转移性肾癌TKI联合SBRT与单用SBRT的局部控制率，发现一线TKI联合SBRT局部复发率为4%，二线TKI联合SBRT局部复发率为15%，单用SBRT为17%；LIU等[39]报道，一线TKI耐药前联合SBRT、耐药后联合SBRT和单纯一线TKI治疗的中位进展时间为21.5、6.4和9.0个月。虽然SBRT联合靶向治疗的研究存在选择偏倚，但从总体趋势上看，在TKI前线治疗时加入SBRT获益的可能性更大。

随着免疫检查点抑制剂成为转移性肾癌主要治疗手段的发展，放疗和免疫治疗的联合备受关注。SBRT增强免疫效应的机制尚不明确，可能包括以下几点：①在杀伤肿瘤细胞的同时，SBRT可以增加肿瘤抗原的释放，增加树突细胞的抗原呈递作用，促进T细胞活化；②增加干扰素等具有抗肿瘤作用的细胞因子的表达，促进炎症因子释放；③肿瘤异常血管正常化，促进药物递送及免疫细胞浸润[42]。近年来关于免疫检查点抑制剂联合SBRT的研究不断涌现(表1)，以Ⅰ/Ⅱ期临床试验为主。SBRT联合免疫治疗总体安全，不良反应多数与免疫治疗相关，SBRT相关不良反应低于5%。部分研究显示：与单纯用药的历史对照数据相比，SBRT联合免疫治疗取得了更高的客观缓解率(Objective response rate,ORR)或更长的无进展生存(progression free survival,PFS)时间；而SBRT与免疫治疗联合的最佳模式还有待进一步探讨。

表1 转移性肾癌立体定向放疗联合免疫检查点抑制剂的相关研究

5 展望

SBRT在肾细胞癌治疗中的地位日渐提高，从脑转移和骨转移的姑息性治疗，到寡转移肾癌的减瘤性治疗，再到不可手术早期肾癌的根治性治疗，今后SBRT在肾癌中的应用将越来越广泛。在局限期肾癌方面，将进一步探索新放疗技术在早期肾癌根治性放疗中的应用(NCT04580836)、小肾癌SBRT对比射频消融的疗效差异(NCT03811665)以及术前新辅助SBRT联合免疫治疗的可行性(NCT05024318)。在复发转移肾癌方面，国内外均有多项临床研究围绕SBRT联合免疫治疗进行不同临床情形下的多维度的探讨(表2)。期待这些研究能提供更多的前瞻性证据，为肾癌患者的治疗提供更多可能性。