胆源性肝损伤临床特征分析及治疗手段探讨

何胜夫，汪保灿，范建高，汪余勤

胆源性肝损伤(biliary liver injury， BLI)是指由胆道梗阻或胆管炎症导致的肝功能损伤，病因包括胆道结石、炎症、肿瘤、胆道外来压迫导致的胆道下段梗阻、Oddi括约肌功能障碍(sphincter of Oddi dysfunction，SOD)和乳头旁憩室综合征等。随着我国经济水平和医疗卫生事业的发展，胆源性因素已成为导致急性肝功能损伤的三大主要原因之一，呈明显上升的趋势[1-2]。目前，对于BLI的诊断主要依赖于影像学检查，其中磁共振胆管胰管水成像(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)具有较高的诊断准确性[3,4]。对于影像学检查阴性，尤其是MRCP检查阴性的BLI患者的诊疗一直是困扰临床医师的难题。本研究回顾性分析了近2年我院诊治的相关病例的临床资料，总结了BLI患者的临床特征，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年1月～2019年12月上海交通大学医学院附属新华医院收治的BLI患者77例，男37例，女40例；平均年龄为(57.7±13.4)岁。诊断标准：1)肝功能损伤，胆系酶谱升高伴有典型的临床表现，如腹痛和(或)发热和(或)黄疸；2)影像学检查提示有胆道结石或胆管扩张、狭窄表现；3)超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)检查发现胆道结石或胆管扩张、狭窄；4)行逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)检查发现有胆道结石或胆管扩张、狭窄，其中第一点为必备条件，第二、三、四条满足任一条即诊断[5-7]。排除标准：(1)患有病毒性肝炎或其他导致肝功能损伤的疾病；(2)患有其他部位恶性肿瘤；(3)伴有其他部位的严重感染；(4)具有精神疾病；(5)具有ERCP禁忌证；(6)妊娠或哺乳期妇女。所有患者均行MRCP检查并由我院消化内科、普外科和影像科副主任或主任医师组成的工作组判读MRCP检查结果。根据MRCP检查有无胆管结石(包括泥沙样结石)、胆管扩张、狭窄表现，将患者分为MRCP阳性组43例和MRCP阴性组34例。本研究经上海交通大学医学院附属新华医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 患者取左侧卧位，予咽部行利多卡因(华润紫竹药业有限公司，国药准字H11022396)麻醉，循腔进镜至十二指肠，寻找十二指肠乳头。使用Dreamtome RX 44型括约肌切开刀(美国波士顿科学公司)选插胆管，成功后先回抽胆汁，注入碘海醇注射液(通用电气药业有限公司，国药准字H20000591)造影。根据病变情况，行内镜乳头括约肌切开术(endoscopic sphincterotomy, EST)。对有乳头结石嵌顿者，在乳头12点钟方向向上切开乳头，取出结石。对胆总管结石者，根据结石大小，选择网篮或球囊取出结石。在取石完成后，再次注入造影剂，观察并确认结石取除干净、无胆道异常后，留置鼻胆管引流。对胆总管狭窄患者，在DSA下明确狭窄部位、范围、程度。在导丝引导下切开乳头，留置导丝。对狭窄严重患者，通过导丝送入扩张导管(美国库克医疗公司)扩张狭窄部位。根据实际情况，选择留置合适长度的塑料支架或带膜金属支架或不带膜金属支架(波科国际医疗贸易有限公司)。留置支架后，再次通过DSA确定留置部位准确。术后，均予以禁食、补液，预防性应用抗生素等支持治疗。

2 结果

2.1 两组一般资料 34例MRCP阴性和43例MRCP阳性BLI患者年龄和性别间差异无统计学意义(P>0.05)；在77例患者中，有黄疸者70例(90.9%)，腹痛65例(84.4%)，发热27例(35.1%)；入院时，62例(80.5%)患者腹部超声检查提示胆囊结石48例(62.3%)，胆囊切除术后14例(18.2%)。

2.2 两组症状和体征比较 MRCP阳性组发热发生率显著高于MRCP阴性组(P<0.05)，而两组腹痛、黄疸或2种或3种典型症状同时存在发生率比较无统计学差异(P>0.05, 表1)。

表1 两组症状和体征[n(%)]比较

2.3 两组手术和转归情况 34例MRCP阴性组患者均顺利完成手术，其中1例(2.9%)患者术后并发胰腺炎，予禁食，抗感染，抑制胰酶分泌等对症支持治疗后好转出院。MRCP阳性组1例(2.3%)患者因乳头肌水肿和出血导致手术失败，予内科保守治疗后患者症状改善出院，出院后随访该患者至外科行胆囊切除术和胆总管切开取石术后症状改善，余42例MRCP阳性组患者均顺利完成手术。术后1例(2.3%)患者出现上消化道大出血，至内镜室行胃镜检查见十二指肠乳头切开处渗血，予以内镜下环乳头周围肾上腺素黏膜下注射联合电凝止血后出血停止，之后予以适当的补液扩容、禁食、抗感染、抑制胰酶分泌等对症支持治疗后患者症状改善出院。

2.4 两组血生化指标比较 手术后，两组血清ALT、AST、AKP、GGT、TBIL水平均明显改善(表2)。

表2 两组血生化指标比较

2.5 两组术后诊断情况 在MRCP阴性组，术后33例(97.1%)被诊断为胆总管结石，1例(2.9%)被诊断为胆总管恶性狭窄。在33例胆总管结石患者中，31例(93.9%)为胆总管泥沙样结石(图1)，2例(5.9%)为胆总管下段小结石(直径3～4 mm)；在MRCP阳性组，术后38例(88.4%)被诊断为胆总管结石，4例(9.3%)为胆总管恶性狭窄，1例(2.3%)为胆总管下段炎性狭窄。在38例胆总管结石患者中，4例(9.3%)为泥沙样结石，其余34例(79.1%)均为“宏观结石”。

图1 MRCP阴性的胆总管泥沙样结石患者ERCP术中表现和术后引流情况 a：MRCP检查胆管未见异常；b：术中见乳头泥沙样结石流出；c：术后鼻胆管引流出大量泥沙样结石

3 讨论

BLI是指由胆道梗阻或胆管炎症导致的肝功能损伤，病因主要包括胆总管结石、胆总管良、恶性狭窄、SOD和Lemmel综合征等。BLI的发病机制尚不清楚，可能与胆道梗阻继发细菌性肝炎或胆汁淤积导致肝内胆汁酸浓度升高进而诱发一系列炎症反应有关[8,9]。目前，BLI的诊断主要依赖于超声、CT、MRI、EUS等检查，其中MRCP诊断具有独特的优势，是临床首选的非侵入性手段[10]。然而，对于影像学检查阴性尤其是MRCP阴性的BLI患者的诊治一直是临床工作的难点[11]。

本研究显示胆总管结石是BLI最常见的病因，其次是胆总管良、恶性狭窄。在MRCP阴性组患者中胆总管泥沙样结石患病率显著高于MRCP阳性组，并且MRCP阴性组患者ERCP术后发现2例胆总管小结石。胆总管泥沙样结石是指胆总管内直径≤3 mm的结石，可呈细小颗粒、泥沙样和胆泥样，主要由胆固醇单水结晶、胆红素钙颗粒和碳酸钙微粒及粘液成分组成，其主要是因为胆囊内泥沙样结石排出或胆总管梗阻导致胆汁淤积、浓缩而形成[12，13]。相关研究[14，15]提示，泥沙样结石在形成与排出过程中形成动态平衡时短期内可无临床症状。若泥沙样结石长期存在则可反复刺激Oddis括约肌，使其收缩力、节律性减弱，胆道内压力改变，使胆汁反流或排出受阻，导致各种胆胰疾病，如胰腺炎、胆管炎、胆总管结石等，进而造成肝损伤[16]。超声和CT检查对于泥沙样结石诊断率较低[17]。尽管MRCP具有一定的优势，但相关研究[18，19]表明MRCP对于诊断直径<5 mm的结石，尤其是泥沙样结石的敏感度会大大降低。对于胆总管泥沙样结石，内科治疗措施主要包括利胆、抗感染等，但传统内科治疗仅能解决部分患者的症状，对于存在胆管梗阻或乳头肌功能障碍的患者，传统内科治疗效果往往较差。ERCP术则可通过切开乳头肌、取石、留置鼻胆管引流、放置支架等方法直接解除胆管梗阻，引流淤积的胆汁，减低胆管内压力，从而到达治疗的目的[20，21]。

本组以黄疸、腹痛、发热为BLI患者的常见临床表现，两组患者腹痛和黄疸发生率，以及腹痛、黄疸、发热中任意两种症状或三者同时存在发生率比较无显著性差异，但在MRCP阴性组患者中发热发生率显著低于MRCP阳性组，我们认为这是由于MRCP阴性组患者的胆道梗阻程度及胆管炎症反应总体较MRCP阳性组患者轻所致。本研究显示，MRCP阴性组患者中性粒细胞百分数显著低于MRCP阳性组，两组患者其他相关实验室检查指标比较差异无统计学意义。在77例患者中，入院后腹部超声检查提示有胆囊结石或胆囊切除术者62例(80.5%)，与有关研究结果的84.5%基本相符[22]。

本研究中，MRCP阴性组患者仅约五分之一同时存在黄疸、腹痛、发热，大部分患者仅有1～2种典型的临床表现，这些患者我们称之为“不典型BLI”，对他们的诊治工作比较困难。根据我们的诊治经验，此类患者通常具备以下特点：(1) 常伴有白细胞和(或)中性粒细胞百分数升高；(2)门诊护肝、利胆、限制饮食等保守治疗后部分患者症状及肝功能改善较快；(3)症状反复发作；(4)多合并胆囊炎症或胆囊结石或有胆囊切除病史。因此，临床工作中遇到有黄疸或腹痛或发热或同时有其中两项表现的肝损伤患者，在予以内科保守治疗后症状仍反复发作时，在排除药物、病毒或化学毒物等损肝因素后要考虑“不典型BLI”。对于这些经保守治疗症状反复，多次影像学检查尤其是MRCP检查未能发现胆道病变者，行ERCP治疗是安全、有效的。