HER-2 阳性乳腺癌分层治疗新策略*

冀辰辰 李健斌 江泽飞

根据最新全球癌症统计数据显示，乳腺癌已经超过肺癌成为全球发病率最高的恶性肿瘤[1]。作为高度异质性的恶性肿瘤，基于分子分型的分类治疗为乳腺癌患者提供了个体化治疗方案。1987 年Slamon 等[2]首次发现HER-2 作为重要的驱动基因与乳腺癌患者预后密切相关，至今HER-2 阳性乳腺癌已成为一个独立的分类，以HER-2 为靶点的抗HER-2 靶向治疗成为其标准治疗模式。首个人源化抗HER-2 单克隆抗体药物曲妥珠单抗（trastuzumab，H），开启了乳腺癌靶向治疗时代，针对HER-2 信号通路的抗HER-2 药物相继问世。抗HER-2 靶向药物从无到有，从单克隆抗体类药物，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗（pertuzumab，P），到小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）类药物，如吡咯替尼、奈拉替尼，再到新近问世的抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC），如恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、T-DXd（trastuzumab-deruxtecan，DS-8 201），使得HER-2 阳性乳腺癌患者的生存率不断改善。本文将结合临床诊疗指南[3]，根据不同阶段的HER-2 阳性乳腺癌患者分层治疗策略进行综述。

1 术后辅助治疗

曲妥珠单抗被证实在HER-2 阳性晚期乳腺癌患者中获益后，也被批准用于早期乳腺癌患者的术后辅助治疗。HERA 研究确立行1 年曲妥珠单抗辅助治疗的标准地位[4]。该研究对辅助治疗延长至2 年是否可进一步改善患者预后进行探索，结果发现2 年组与1 年组疗效相当，但增加了心脏毒性及其他不良事件发生。APHINITY 研究表明，在曲妥珠单抗辅助治疗同时，联合帕妥珠单抗可进一步提高疗效，其中淋巴结阳性亚组获益更为明显，证明双靶药物（H+P）可进一步降低早期HER-2 阳性高危患者的复发风险[5]。ExteNET 研究在曲妥珠单抗辅助治疗1 年的基础上序贯1 年奈拉替尼，结果发现可显著提高淋巴结阳性、激素受体阳性及新辅助治疗后未获得病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）患者的无浸润疾病生存率（iDFS）[6]。上述研究结果均改变了早期HER-2 阳性乳腺癌患者的临床结局，基于腋窝淋巴结状态、原发肿瘤大小、ER 状态、Ki-67 表达高低进行分层治疗的基本模式形成。

1.1 腋窝淋巴结阳性

腋窝淋巴结阳性患者更能从双靶辅助治疗中获益。中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南将化疗联合双靶药物方案作为腋窝淋巴结阳性患者辅助治疗的I 级推荐，其中化疗方案可选择蒽环序贯紫杉或紫杉联合铂类，具体为蒽环类+环磷酰胺序贯紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（AC-THP）或紫杉类+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（TCbHP）。对于已完成1 年曲妥珠单抗辅助治疗的腋窝淋巴结阳性患者，可序贯奈拉替尼强化治疗。而在双靶治疗为主的时代，完成双靶辅助治疗后再序贯奈拉替尼强化治疗尚缺乏研究数据。因此，对于腋窝淋巴结阳性的患者，可选择化疗联合双靶治疗方案，也可选择单靶治疗后，序贯奈拉替尼的抗HER-2 强化治疗方案。

1.2 腋窝淋巴结阴性

APHINITY 研究中，腋窝淋巴结阴性患者并不是双靶联合治疗方案的绝对获益人群，在化疗基础上联合单靶即可满足治疗需求，而化疗药物的选择需综合其他危险因素（如肿瘤大小＞2 cm、ER 阴性、组织学3 级、ki-67 高表达等）决定[5]。NSABP B-31/-N9831、BCIRG 006 研究确立了蒽环类+环磷酰胺序贯紫杉类+曲妥珠单抗（AC-TH）、紫杉类+卡铂+曲妥珠单抗（TCbH）等单靶联合化疗方案的地位[7-8]。而对于淋巴结阴性且肿瘤大小≤2 cm 的低危患者，APT 研究显示，在曲妥珠单抗的基础上进一步减少化疗，并不会降低患者的预后[9]，这部分患者优选周疗紫杉醇+曲妥珠单抗（wTH）或紫杉类+环磷酰胺+曲妥珠单抗（TC）+H方案。

2 新辅助治疗后的辅助治疗

早期HER-2 阳性乳腺癌患者，在术前接受足疗程新辅助治疗后有可能获得pCR，根据术前新辅助治疗方案及疗效，可决定术后辅助治疗方案。随着双靶治疗时代的到来及医保政策的普及，以双靶为基础的联合治疗方案已成为早期HER-2 阳性乳腺癌新辅助治疗的标准。既往多项研究也证实，双靶治疗联合方案可显著提高患者的pCR 率[10-12]，可选方案有TCbHP或紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（THP）。但约40%患者行足疗程新辅助治疗后仍未能达到pCR，对于未达pCR 者，如何决定术后辅助治疗策略也成为临床医生亟需解决的问题。因此，需要结合新辅助治疗阶段的靶向治疗方案及疗效，根据术后是否达到pCR进行分层，进而决定术后辅助治疗阶段的用药方案。

2.1 新辅助抗HER-2 治疗仅使用单靶

KATHERINE 研究显示，纳入超过80% 新辅助阶段仅使用曲妥珠单抗的患者，对于未达pCR 者，术后改用T-DM1 组较继续单靶治疗组的复发风险降低了50%[13]。所以，对于新辅助阶段仅使用单靶后未达pCR 的患者，CSCO 乳腺癌诊疗指南将T-DM1 作为术后辅助治疗的I 级推荐。同时，术后辅助治疗阶段双靶治疗方案较单靶可进一步改善患者的生存，但目前对T-DM1 和双靶治疗方案远期预后比较并无循证医学证据。因此，基于药物可及性以及双靶治疗方案在术后辅助治疗阶段的重要地位，CSCO 乳腺癌诊疗指南也将双靶作为术后辅助治疗的I 级推荐。

2.2 新辅助抗HER-2 治疗使用双靶

目前，双靶方案在新辅助治疗阶段覆盖的人群逐渐增多，此类患者术后辅助治疗方案的选择与仅使用单靶者不同。新辅助治疗阶段使用双靶后仍未达pCR 者，目前可从后续T-DM1 治疗中获益尚无直接证据。而对于病理Miller&Payen 分级为1～2 级肿瘤退缩不明显的患者，可能对双靶治疗不敏感，更倾向于改用其他机制的靶向药物，可能为患者带来更多的生存获益。研究显示，病理Miller&Payen 分级为3～4级肿瘤退缩明显的患者与达到pCR 者的预后比较无显著性差异[14]，基于双靶药物更好的安全性和可及性，也可考虑继续使用双靶治疗。CSCO 乳腺癌诊疗指南中对于新辅助抗HER-2 治疗使用双靶后未达pCR 者，辅助治疗的Ⅰ级推荐为T-DM1 或双靶药物。

3 复发转移解救治疗

自1998 年曲妥珠单抗问世，后续TKIs、ADC 等众多抗HER-2 药物解决了患者的临床需求,如何合理安排使用抗HER-2 药物也成为临床治疗的要点。随着更多抗HER-2 药物出现，CSCO 乳腺癌诊疗指南也对复发转移阶段的治疗推荐进行了更新，由以往根据治疗线数选择药物的模式，进入到根据既往抗HER-2药物使用情况进行分层治疗。对晚期HER-2 阳性患者，分为未使用过曲妥珠单抗，曾使用过曲妥珠单抗但符合再使用和曲妥珠单抗治疗失败人群[15]。

3.1 未使用过曲妥珠单抗和曾使用过曲妥珠单抗但符合再使用

虽然曲妥珠单抗于2002 年就在国内上市，但由于价格和医保原因，上市后临床上实际使用并不理想，很多复发转移患者在早期治疗阶段并未使用或接受足疗程的曲妥珠单抗治疗。一项2015 年进行的真实世界调研表明，对于经济欠发达和非医保地区，整个治疗阶段从未使用过曲妥珠单抗的比例达50% 以上[16]。而在某些经济发达地区，在两次疾病进展后仍在继续使用曲妥珠单抗的患者比例超过了10%，因此也存在“生命不息，赫赛汀不止”的不正常现象。究其原因，一方面可能是治疗理念不正确，更重要的原因还是治疗产品单一无法选择的无奈。在曲妥珠单抗进入医保后，相关类似药物的出现，填补了药物可及性存在的缺口，满足了患者的临床治疗需求。

对于未使用过曲妥珠单抗的患者，两项关键性研究奠定了曲妥珠单抗在晚期HER-2 阳性患者解救治疗中的一线地位[17-18]。随后CLEOPATRA 研究使得双靶联合方案成为复发转移性乳腺癌一线治疗的标准[19]。因此，对于未经曲妥珠单抗治疗患者，优先推荐以双靶为主的联合治疗THP 方案。该研究中有11%的患者在（新）辅助治疗中使用曲妥珠单抗，结果显示（新）辅助治疗时使用曲妥珠单抗的患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）的风险比（hazard rate，HR）为0.62，这与总人群的HR 值一致。同时上述亚组人群中的总生存期（overall survival，OS）获益趋势也一致，这也验证了对于既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者依然可从双靶治疗中获益。因此，对于曾使用过曲妥珠单抗符合再使用的患者，在晚期的一线治疗中依然推荐以双靶为基础的联合治疗方案。

3.2 曲妥珠单抗治疗失败

曲妥珠单抗治疗失败患者，后续治疗可选的药物包括TKIs 和ADC 类，但国内外的选择尚存争议。EMILIA 研究确立了T-DM1 在国外指南中的二线标准治疗地位[20]，但基于药物可及性，国内指南一直未将其作为I 级推荐。随着PHENIX[21]、PHOEBE[22]研究结果公布，国内自主研发的TKIs 药物吡咯替尼的Ⅲ期临床试验结果显示，吡咯替尼+卡培他滨成为国内的标准二线治疗。目前，在二线治疗阶段T-DM1 和吡咯替尼的疗效和安全性比较尚无随机对照研究。而本中心小样本的真实世界数据显示，既往曲妥珠单抗、拉帕替尼治疗失败的患者，吡咯替尼组较T-DM1 组的PFS 显著延长。亚组分析中发现，既往拉帕替尼获益的患者改用吡咯替尼后获益更为显著。而对于既往曲妥珠单抗获益的患者，吡咯替尼、T-DM1 之间的差异无统计学意义[23]。因此，对于曲妥珠单抗治疗失败的患者，选择吡咯替尼还是T-DM1，需根据既往抗HER-2 药物类别和获益情况进行分层，决定后续最佳治疗。

3.3 曲妥珠单抗和TKIs 治疗失败

根据国内专家共识，曲妥珠单抗及TKIs 均治疗失败的晚期HER-2 阳性患者，应继续行抗HER-2 靶向治疗，但目前尚无标准的后续治疗方案。可供选择的方案有：T-DM1、DS-8 201、另一种TKI 及双靶联合化疗[24]。作为ADC 药物的DS-8 201，DESTINYBreast01 结果显示出其在后线治疗的显著优势，为晚期HER-2 阳性患者带来历史性的突破[25]。其余DESTINY-Breast 系列研究也正在积极进行，最新公布的DESTINY-Breast03 研究结果虽还未发表，但在2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 大会）上公布的初步结果再次证实了DS-8 201 在晚期阶段治疗的显著优势，基于此，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2022 版）也将DS-8 201 作为经曲妥珠单抗治疗失败患者二线治疗的首选方案。目前，对于曲妥珠单抗和TKIs 均失败的患者，尚无对比DS-8 201、T-DM1、另一种TKIs 及双靶方案的疗效的数据，因此需要更多的随机对照和真实世界研究证据以进一步论证。

4 结语与展望

HER-2 阳性乳腺癌作为乳腺癌分类治疗的经典代表，如今已进入“精准分类，精确分层”时代。目前，抗HER-2 治疗有药物、医生有经验、诊疗有指南和共识；分线治疗理念可用来研究新药、分层治疗策略可更好选择药物；新辅助治疗可以改变辅助治疗决策，早期治疗可以影响晚期治疗方案。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗，成为不同阶段HER-2 阳性乳腺癌基本治疗，吡咯替尼为代表的TKIs 成为曲妥珠单抗后的新标准，T-DM1 是晚期乳腺癌治疗合理选择，DS-8 201等新的ADC 药物为抗HER-2 治疗提供新的希望。