维持性血液透析患者血管钙化治疗的研究进展

王新梓, 邱溢博, 邓 雨, 于思明

(1. 黑龙江中医药大学, 黑龙江 哈尔滨, 150040;2. 黑龙江中医药大学附属第一医院 肾病二科, 黑龙江 哈尔滨, 150040)

维持性血液透析(MHD)作为慢性肾脏病(CKD)发展至终末期的有效替代疗法，能延长患者生命周期并降低总病死率[1]。血管钙化(VC)作为心血管事件的独立危险因素和全因死亡率预测因子，在CKD患者中极为常见，而MHD患者发生冠状动脉钙化概率更是同龄正常人的10倍[2]。因此应重视MHD患者血管钙化问题，积极预防和治疗血管钙化。《慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常指南》中主要提出了对代谢异常的控制管理[3], 而缺少针对MHD患者血管钙化治疗的系统评述以及对透析患者血管钙化条件下透析模式选择的相关建议，因此本文对MHD患者血管钙化的治疗进展综述如下。

1 MHD患者血管钙化机制概述

MHD患者血管钙化机制复杂，目前认为主要与血管平滑肌细胞(VSMC)向成骨样细胞转分化有关。生理情况下VSMC有预防异位钙化的机制，与血管钙化抑制因子共同协调防止VC的发生，当此机制受到破坏, VSMC即发生转化，最终形成血管钙化[4]。一方面，高磷酸盐和高血钙会破坏VSMC的异位钙化抑制机制，诱导血管平滑肌细胞分泌基质囊泡，触发细胞外矿化，促进VSMC向成骨样细胞转分化[5], 而MHD患者处于多种高磷酸盐、高血钙环境风险，故而更易发生VC。另一方面，炎症反应引起的组织损伤也可导致VSMC发生转分化[6], 而MHD患者长期处于微炎症状态。此外，成纤维细胞生长因子23(FGF23)通过结合FGF23受体即α Klotho共受体抑制磷酸盐的重吸收，促进其从尿液排泄，MHD患者FGF23水平持续升高时，会诱导Klotho蛋白表达降低，抑制钠磷酸盐的排泄，最终导致血管钙化[7-8]。当VSMC钙化抑制机制被破坏，血管钙化抑制因子水平降低时更易导致VC。因此目前针对MHD患者血管钙化的治疗也多从以上节点进行干预。

2 药物治疗

2.1 磷结合剂

高磷血症是MHD患者血管钙化的主要危险因素之一，血磷水平升高与血管钙化进展密切相关。磷结合剂包括含钙磷结合剂和不含钙磷结合剂，但含钙磷结合剂易升高血钙，可能引起异位钙化或加重已有钙化，故目前多使用不含钙磷结合剂[9]，常用的有司维拉姆、碳酸镧、铁基磷酸盐结合剂等。

2.1.1 司维拉姆: 司维拉姆作为常用的降磷药，近年被认为有延缓血管钙化作用。一项纳入了183例MHD患者的临床研究[10]显示司维拉姆能有效减缓冠状动脉钙化进程。司维拉姆可在小肠内质子化，经离子交换作用后与磷酸根结合，可有效降低血磷水平抑制血管钙化。研究[11]显示终末期肾脏病患者服用司维拉姆后C反应蛋白和FGF23水平降低，胎球蛋白A水平升高。C反应蛋白是慢性炎症状态下细胞因子产生的标志，能反映炎症程度，其一直被认为与MHD患者血管钙化相关[12]。FGF23水平升高会抑制钠磷酸盐的摄取，促进血管钙化发生。胎球蛋白A作为血管钙化的抑制因子，能与钙、磷酸根离子结合形成可溶性复合物，竞争性抑制磷酸盐和羟基磷灰石沉积，通过磷清除和减少钙异位沉积阻止VC[13]。因此司维拉姆除了通过降低血磷水平控制血管钙化，还可能通过抑制炎症反应和降低FGF23水平以及增加血管钙化抑制因子—胎球蛋白A，来抑制血管钙化进展。然而也有少数研究[14]显示司维拉姆并不能降低FGF23水平，这可能与治疗周期不足及检测方法不同有关。

2.1.2 碳酸镧: 碳酸镧是一种具有高度磷亲和力且不含钙铝的磷结合剂，在酸性环境下可以镧离子形式与磷酸盐结合，形成难溶的复合物并随粪便排出体外，从而起到降低磷酸盐水平的作用[15]。许多研究[16-17]表明, MHD患者使用碳酸镧后血磷和FGF23水平均降低，血管钙化进展有效延缓，因此碳酸镧可能通过降低血磷和FGF23水平以延缓VC进程。碳酸镧与司维拉姆作用相似，且对磷的结合力更高，但其长期使用可能出现镧沉积、恶心、腹痛、腹泻等不良反应[16]，因此MHD患者长期使用碳酸镧的安全性还需更多随机对照试验研究验证。

2.1.3 铁基磷酸盐结合剂: 目前美国已批准枸橼酸铁、柠檬酸铁等铁基磷结合剂用于高磷血症的治疗。铁基磷酸盐结合剂中的铁离子能与胃肠道中的磷酸盐结合形成不溶性磷酸铁沉淀并随粪便排泄，从而降低血磷水平[18]。一项回顾性研究[19]发现透析患者在使用枸橼酸铁6个月后血清磷水平显著下降，而血红蛋白、铁蛋白和转铁蛋白饱和度均增加。MARUYAMA N等[20]进行的一项RCT研究将60例MHD患者分为碳酸镧组和柠檬酸铁组，在持续治疗并监测相关指标24周后发现，柠檬酸铁组FGF23水平显著降低。这说明铁基磷结合剂可能通过铁离子聚合磷酸盐以及降低FGF23的方式抑制血管钙化，且相较于司维拉姆和碳酸镧其具有促进铁吸收治疗肾性贫血的优点，但长期使用此类药物可能导致铁过载，进而导致骨质疏松[21]。

2.2 镁剂

镁离子有参与调节氧化应激反应、抑制炎症细胞因子、保护血管内皮细胞功能、改善肾小球滤过率等作用。镁可通过抑制高磷诱导的Wnt/β-catenin信号通路，抑制VCMC表型转化，上调基质Gla蛋白和骨桥蛋白表达以增强内源性抗钙化能力，干扰羟基磷灰石沉积，影响钙蛋白颗粒成熟等途径抑制血管钙化进展[22]。DEL GIORNO R等[23]进行了一项治疗周期4周，随访6个月的临床研究发现增加透析液镁浓度可改善维持性血液透析患者的血管僵硬程度。然而一项纳入了40例患者，在泰国曼谷血液透析中心进行的研究发现，高浓度镁透析液并不能缓解重度血管钙化患者透析后冠状动脉钙化的进展[24]。此项研究纳入患者较少，且纳入均为重度血管钙化患者，仍需要进一步的研究来确定高透析镁浓度对轻度到中度钙化患者可能的有利效果。然而血清镁浓度过高会引起发热、恶心、头痛等不良反应，严重的高镁血症还会导致神经肌肉功能障碍，因此长期使用镁剂的安全性和有效性仍需更多大样本、长时间的临床实验验证。

2.3 活性维生素D

MHD患者大多有维生素D水平的下降，有文献[25-26]报道，维生素D摄入不足时会导致炎症因子表达上调，促进氧化应激反应和细胞黏附性从而导致血管钙化，而生理剂量的维生素D可通过调节炎症因子水平以抑制钙化。有动物实验[27]证实，维生素D摄入不足会促进野生型及敲除低密度脂蛋白受体的小鼠血管钙化。然而，维生素D水平过高同样会促进钙盐和磷酸盐水平升高导致血管钙化。因此, MHD患者在使用此类药物时应定期监测钙磷水平，避免过度补充。

2.4 拟钙剂

拟钙剂通过提高钙敏感受体对钙的敏感性，来降低血钙、血磷和甲状旁腺素水平，常用药物包括西那卡塞、依替卡肽。动物实验[28]表明，给肾切除大鼠使用西那卡塞能够减轻活性维生素D所引起的血管钙化程度。 一项纳入了360例MHD患者进行的西那卡塞联合低剂量维生素D对MHD患者血管钙化影响的随机对照研究[29]发现，与单独应用大剂量维生素D组相比，在低剂量维生素D联合西那卡塞组，冠脉钙化和主动脉瓣钙化的进展速率显著下降。一项纳入了96例MHD合并甲状旁腺功能亢进患者的临床研究[30]显示，西那卡塞组血磷、血钙、甲状旁腺素、FGF23水平及冠状动脉钙化积分均显著降低。因此，拟钙剂可能通过降低钙、磷和FGF23达到延缓血管钙化效果。然而，另一项随访时间长达5年，纳入了3 883例MHD患者的大型RCT研究[31]结果显示，实验组患者总生存率及心血管事件发生率与对照组相比并无差异。

2.5 双膦酸盐类

双膦酸盐属无机焦磷酸盐的合成类似物，通过抑制羟基磷灰石晶体的成核和生长过程从而起到抑制血管钙化的作用。一项纳入了5项RCT和1项队列研究的Meta分析[32]显示，与对照组相比，双膦酸盐能有效延缓CKD患者血管钙化进展。但MHD患者与未透析患者相比机体环境有所不同，目前双膦酸盐在MHD血管钙化患者中的疗效有待更多前瞻性、大样本RCT研究的验证。然而由于双膦酸盐主要经肾脏代谢，在肾脏病患者体内易发生药物的蓄积，有肾功能恶化或无动力性骨病等风险，因此又限制了其大规模临床研究的开展。

2.6 硫代硫酸钠

硫代硫酸钠(STS)过去常被用作氰化物的解毒剂，近年被发现也可用于MHD患者血管钙化的治疗。NIGWEKAR S U等[33]进行的一项对172例MHD合并转移性钙化患者的大型观察性研究发现，经STS治疗后94.3%的患者得到临床获益。目前多认为是STS与不溶性的钙盐结合形成可溶性的硫代硫酸盐随尿液排出体外，从而减少了磷酸钙的沉积以治疗和延缓血管钙化[34]。也有动物实验研究[35]认为STS通过保护肾线粒体，清除氧自由基来延缓腺嘌呤诱导大鼠血管钙化。但STS治疗MHD血管钙化的临床研究较少，其具体作用机制也尚待进一步研究。

2.7 SNF472

SNF472通过与羟基磷灰石晶体结合可抑制异位钙化的发生和进展[36]。2018年首次进行的SNF472在健康人群和血液透析人群的一项RCT实验[37]表明，其安全性和耐受性尚可。2020年一项纳入274例血液透析患者的RCT研究[38]将患者随机分为SNF472 300 mg组、SNF472 600 mg组和安慰剂组，对3组患者治疗52周并经CT评估心血管的钙化进展，结果显示相较于安慰剂组，使用SNF472的2组均延缓了MHD患者的冠状动脉钙化和主动脉瓣钙化的进展。然而此药物的临床研究较少，尚待更多大样本量RCT研究评估其疗效和安全性。

2.8 维生素K

1例关于MHD患者钙化防御的病例报道[39]发现，在降低患者透析液钙离子浓度并充分透析的同时进行大剂量静脉补充维生素K, 经12个月的治疗后，患者症状得到有效改善。有研究认为维生素K通过拮抗NF-κB信号通路发挥抗炎作用，并促进基质Gla蛋白的羧化来增强基质Gla蛋白的活性，从而抑制羟基磷灰石的形成并抑制平滑肌细胞的凋亡及其向成骨细胞的转分化进而抑制VC的进展[40]。然而WITHAM M D等[41]的一项RCT研究表明，在CKD 3b～4期患者群体中予以补充维生素K2治疗1年后，治疗组和对照组间血管钙化的指标无统计学差异。因此项RCT研究针对未透析人群，故维生素K对MHD患者血管钙化的治疗效果尚待更多针对性的研究。

2.9 其他

线粒体靶向抗氧化剂Mitoquinone可通过Keap1/Nrf2途径抑制VSMC的氧化应激和凋亡，减轻腺嘌呤诱导大鼠血管钙化的发生发展[42]。硫化氢可通过激活KEAP1/NRF2/NQO1减弱VSMC的钙化[43]。以上2种药物均可作为潜在的MHD患者血管钙化的治疗药物，进行更多的临床研究。

3 高通量血液透析治疗

常规透析通过弥散来清除相对分子质量小于 300的小分子物质，却不能有效的清除中、大分子物质，而高通量血液透析可通过对流或吸附作用对中、大分子物质进行有效清除。易晔等[44]进行的一项临床研究将60例MHD患者分为2组，分别予高通量血液透析和普通透析治疗，治疗6个月后发现，普通透析患者炎症因子Hs-CRP、IL-6、TNF-α较治疗前升高, FGF23水平无明显变化，而高通量血液透析能明显降低炎症因子和FGF23水平，且相较于普通透析，高通量血液透析能减小颈动脉粥样斑块面积。因此高通量血液透析可能通过减轻炎症反应和降低FGF23水平间接调控血磷水平抑制VSMC向成骨样细胞转分化过程，以治疗和延缓血管钙化。

4 总结与展望

MHD患者的机体环境较正常人大不相同，患者长期处于炎症状态，且易并发高磷血症、肾性高血压、继发性甲状旁腺功能亢进等，使得MHD患者长期处于血管钙化高风险中。近年人们不断探索血管钙化的机制以寻求治疗靶点，目前VC的治疗多为抑制磷酸盐沉淀的形成以及溶解已形成的磷酸盐沉淀促使其排出体外，以延缓血管钙化进展。当前MHD患者血管钙化的治疗主要集中在降低钙磷水平，抑制炎症反应，调节FGF-23和Klotho蛋白水平以及增加血管钙化抑制因子上，但尚无公认有效的治疗方案，临床治疗以药物控制钙磷水平抑制血管钙化最常见，其最佳治疗靶点仍在探索中。进一步明确MHD患者血管钙化机制，探寻其作用通路，可能引导出更多治疗思路以降低MHD患者心血管疾病发生率和病死率。

此外，不同的血液净化模式对MHD患者血管钙化影响不一，已有研究发现高通量血液透析可延缓血管钙化进展，还有研究显示，MHD患者通过组合透析可提高Klotho蛋白水平，有效清除FGF23并提高生存率[45]，但尚无组合透析模式对血管钙化影响的研究，本文认为可进行更多针对不同血液净化模式对血管钙化影响的临床研究，以探寻最适合血管钙化透析人群的透析方案，通过血液净化模式的合理选择替代药物治疗，减少患者口服用药，提高患者生活质量。