餐前大剂量谷赖胰岛素治疗老年2 型糖尿病疗效影响因素分析*

田丰秋，谢万均，任丽媛，于鑫淼，王 丹，刘丹阳，徐子奇，杨 兰，杨雪梅，苗冬梅，孙红瑛

（辽宁省大连市友谊医院内分泌科，辽宁 大连 116001）

谷赖胰岛素属重组人胰岛素类似物，可通过刺激外周组织对葡萄糖的摄取（尤其是骨骼肌和脂肪），抑制肝糖的生成，降低血糖水平［1］。相较于常规人胰岛素，谷赖胰岛素的作用时间较短，部分患者特别是老年2型糖尿病（T2DM）患者因病情严重，且疾病迁延不愈，经餐前大剂量谷赖胰岛素方案治疗，部分患者血糖控制仍欠佳［2］。故分析老年T2DM 患者经餐前大剂量谷赖胰岛素方案治疗无效的影响因素，对于指导早期干预尤为关键。目前，与老年T2DM 相关的研究多围绕谷赖胰岛素疗效展开［3］，而对老年患者餐前大剂量方案治疗缺少相关研究。基于此，本研究中分析了老年T2DM 患者经餐前大剂量谷赖胰岛素方案治疗无效的相关影响因素。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》［4］中相关诊断标准；年龄≥60 岁；接受餐前大剂量谷赖胰岛素方案治疗；遵医嘱定时、定量用药；原发性T2DM。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均签署知情同意书。

排除标准：合并心、肝等器官功能不全或衰竭；恶性肿瘤；严重传染性疾病或感染性疾病；免疫系统疾病或血管栓塞；合并其他代谢性疾病；合并甲状腺功能亢进、减退或其他内分泌系统疾病；存在过敏史；T2DM并发症。

病例选择：选取医院2019 年1 月至2020 年1 月收治的接受餐前大剂量谷赖胰岛素方案治疗的老年T2DM患者175例。其中，男96例，女79例；年龄62～71岁，平均65.00岁；病程7～17年，平均10.00年。

1.2 方法

治疗方法：患者均接受营养、运动、病情监测等干预，且均在三餐前皮下注射谷赖胰岛素注射液（德国Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，国药准字J20150062，规格为每支3 mL∶300 U），每次8 U，每日3次，持续治疗3个月。

疗效评估及分组：治疗3 个月时的当天早晨，抽取患者空腹外周静脉血5 mL，经全自动糖化血红蛋白分析仪检测糖化血红蛋白（HbA1C）水平；按《中国2型糖尿病防治指南（2017 年版）》标准，将4% ＜HbA1C＜6%的患者纳入有效组，其余纳入无效组。

基线资料收集：采用医院自制基线资料调查表调查患者一般资料，Cronbach′s α 系数为0.86，重测效度为0.88，包括年龄，性别，肥胖［体质量指数（BMI）≥24 kg/ m2］，吸烟史（吸烟指数= 每天吸烟支数× 吸烟年数≥400），酗酒史［1次喝至少5瓶啤酒或（和）血液中的酒精含量≥0.08 g/dL］，家族史，尿白蛋白/肌酐（正常值男＜2.5 mg/mol，女＜3.5 mg/mol），病程。

实验室指标检测：者首次到院接受治疗当天早晨抽取空腹外周静脉血10 mL，分装成2管。采用自动脱盖离心机3 500 r/min 离心10 min，取血清，以全自动生化分析仪测定三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL - C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）水平；采用酶联免疫吸附（ELISA）法测定脂联素、内脂素、白细胞介素18（IL - 18）水平，试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司；采用化学发光法测定空腹C肽水平，试剂盒购自上海晶抗生物工程有限公司；用全自动生化分析仪测定空腹血糖（FBG）水平；用全自动糖化血红蛋白分析仪测定HbA1C水平；以生化检测仪测定患者FBG、空腹胰岛素水平，并计算胰岛素抵抗指数［空腹血糖（mmol/L）×空腹胰岛素（mIU/L）/22.5］。

血压检测：分别于患者首次到院接受治疗当天检测血压水平。

1.3 统计学处理

采用SPSS 24.0 统计学软件分析。计量资料经Sha‐piro - Wilk 正态性检验，若偏态分布以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann - WhitneyU检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验；影响因素采用Logistic 回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血糖控制情况

血糖控制治疗无效率为23.43%（41/175）。仅有1例出现低血糖，及时给予了相应治疗。

2.2 一般资料

两组患者的年龄、性别、吸烟史、酗酒史、家族史、尿白蛋白/ 肌酐、病程、收缩压、舒张压均无显著差异（P＞0.05）；肥胖、病程有显著差异（P＜0.05）。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups

2.3 实验室指标

两组患者的FBG，HbA1C，TG，TC，HDL-C，LDL-C，空腹C 肽水平均无显著差异（P＞0.05），胰岛素抵抗指数、脂联素、内脂素、IL-18水平均有显著差异（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组患者实验室指标比较［M（P25，P75）］Tab.2 Comparison of laboratory indexes between the two groups［M（P25，P75）］

2.4 治疗无效影响因素回归分析

将可能作为影响因素的二分类变量及连续变量作为自变量，并对自变量说明赋值（见表3），将老年T2DM 患者经餐前大剂量谷赖胰岛素方案治疗情况作为因变量（1=无效，2=有效），二元回归分析后将2.2项下比较结果的P值放宽至＜0.2，纳入符合条件的变量，全部纳入作为自变量，建立多元Logistic 回归模型。结果显示，肥胖、长病程、胰岛素抵抗指数异常、脂联素低表达、内脂素及IL - 18 过表达均是老年T2DM 患者经餐前大剂量谷赖胰岛素方案治疗无效的影响因素（OR＞1，P＜0.05）。详见表4。

表3 主要自变量Tab.3 Main independent variables

表4 治疗无效影响因素回归分析Tab.4 Regression analysis of influencing factors of ineffective treatment

3 讨论

作为T2DM 的主要治疗手段之一，T2DM 患者经谷赖胰岛素治疗期间的血糖控制仍不乐观，尤其是老年患者情况更差［5］。为提高整体获益，本研究中增加用药剂量（未超出正常可承受范围），但无效率仍较高，故需在治疗开展前评估患者的情况，明确可能导致治疗无效的风险因子，并实施针对性干预。本研究结果显示，肥胖、长病程、胰岛素抵抗指数异常、脂联素低表达、内脂素、IL-18 过表达均是老年T2DM 患者经餐前大剂量谷赖胰岛素方案治疗无效的影响因素，具体分析如下。

肥胖：肥胖患者饮食结构多为高热量、高脂肪饮食，且运动较少，多伴脂质代谢异常，增加脂质代谢紊乱风险，进而增加T2DM 并发症发生风险，增加了治疗难度，从而影响整体疗效［6-7］。此外，肥胖患者可释放大量炎性因子，升高葡萄糖水平，增加胰岛素抵抗风险，加速内脏脂肪的脂解，推动T2DM 的发生与发展，从而增加治疗难度，导致疗效较差［8-9］。故对于肥胖的老年T2DM 患者，医护人员应估算其理想体质量，据此确定理想的总能量摄入，并指导患者散步、快步走、打太极拳等合理运动，改变体质量；为患者制订个性化食谱，确保碳水化合物及各类营养物质的摄入，嘱患者规律、定时定量饮食，注意进餐顺序，尽可能减轻体质量，以降低因肥胖带来的治疗无效风险。

长病程：动物实验表明，长期较高的血糖水平会导致小鼠体内产生大量未被吸收的葡萄糖，可在肝脏组织内进一步转换成肝糖原，进而形成大量脂肪，沉积于肝脏细胞内，加重肝脏细胞内的炎性反应程度，增加非酒精性脂肪性肝病的发生风险［10］。因此，对于老年T2DM 患者，临床应在其接受治疗前详细询问T2DM 病史，尤其是重视T2DM 病程及血糖水平，对于T2DM 病程较长或血糖水平波动范围较大的患者，应给予针对性干预，将其血糖水平控制在正常范围内，再展开治疗，从而提高疗效。

胰岛素抵抗指数异常：胰岛素抵抗可导致患者发生高胰岛素症，加速脂肪的形成，促使游离脂肪酸过表达［11］。有研究显示，大量游离脂肪酸因氧化能力有限，导致游离脂肪酸的利用受限，可升高肝脏细胞内TG水平，继而增加肝脏脂肪样变的风险，影响疗效，导致不良预后［12-13］。针对该类患者，医护人员在重视疾病治疗的同时还应密切关注其血糖水平变化，并制订合理、准确的干预计划，如积极治疗高血糖、高血脂等基础疾病，指导其戒烟，禁止过度饮酒，讲解高血糖的危害，改善患者的治疗依从性，减少胰岛素抵抗的出现。

脂联素低表达：脂联素可减轻T2DM 患者的心血管损伤程度，减少胰岛素抵抗发生［14］。脂联素能调节糖脂代谢水平，是T2DM 糖脂代谢保护因子之一，一旦该因子表达降低，将增加T2DM 代谢紊乱风险，继而增加治疗无效的发生风险［15-16］。对此，应在治疗T2DM 患者原有疾病的同时密切监测患者体内脂联素水平，并对脂联素异常低水平的患者应积极采取相关治疗措施，如改善膳食结构，并建议其进行身体可耐受的日常运动，如太极拳、慢走等，必要时可使用中药养阴清热活血方辅助治疗，以提高机体脂联素水平，确保疗效。

内脂素过表达：内脂素可加速脂肪细胞分化，使患者肝脏细胞内积聚大量脂肪，增加脂肪肝形成风险，影响整体干预效果，增加预后风险［17］。杨立等［18］的研究指出，内脂素过表达可阻止相关脂肪细胞的生物氧化进程，降低胰岛素敏感性，增加糖脂代谢紊乱风险，不利于预后。因此，在治疗老年T2DM 患者时，除应积极控制血糖水平外，还应关注患者体内内脂素的表达情况，针对过表达患者，可考虑通过快走、跑步等有氧运动或通过口服中药益气活血汤干预，降低内脂素水平，提高疗效。

IL-18 过表达：IL-18 不仅与免疫细胞调节有关，且可进一步加重炎性反应程度，不利于预后［19］。炎性反应的发生可进一步加重T2DM 患者内皮细胞功能的受损程度，进而导致其血糖波动，增加T2DM 并发症的发生风险［20］。因此，可在老年T2DM 患者治疗期间监测其外周血IL-18 的表达水平，针对IL-18 异常过表达患者应积极采取相关治疗，以促进IL - 18 水平下调，从而减小血糖波动；此外，治疗期间应积极治疗可能导致IL - 18 升高的疾病，以降低老年T2DM 患者餐前大剂量谷赖胰岛素方案治疗无效的风险。

综上所述，老年T2DM 患者经餐前大剂量谷赖胰岛素方案治疗无效可能受胰岛素抵抗指数异常、脂联素低表达、内脂素、IL - 18 过表达等因素影响，临床应重视老年T2DM 患者的早期评估，并实施改变生活习惯、积极运动、抗炎等干预措施，以降低治疗无效风险，使患者获益。