寻找大自然馈赠的抗肿瘤药物

董政起 马培

植物是天生的优秀合成化学家。我们熟识的很多药物都是植物自身合成的，人类只是从中提取、分离、优化而已。例如，来自柳树树皮的阿司匹林，来自青蒿的青蒿素，来自洋地黄的强心苷，来自紫丁香的二甲双胍，以及来自罂粟的吗啡……

上述药物，其实每个都拥有一段神奇的被发现、被开发的历史，最典型的莫过于阿司匹林。

《神农本草经》记载，柳之根、皮、枝、叶均可入药，有祛痰明目、清热解毒、利尿防风之效，外敷可治牙痛。阿司匹林自1899年被发现以来，成为世界上最畅销的药物并流行至今。我们大多数人都吃过阿司匹林，或者看周围人吃过。它是解热镇痛的良药，也是脑卒中的一级、二级预防用药。阿司匹林的发现，反映了现代天然药物的兴起和发展。

其实，除了植物，天然药物还包括动物和矿物。对于天然药物的开发与利用，抗肿瘤治疗一直是前沿热点。

随着全球癌症总体发病率的升高，患者治疗期的延长导致药物需求增加、耐药性增加。实际上，90%以上的恶性肿瘤仍缺乏有效的特异性药物，这也进一步催生了巨大的抗肿瘤药物研发市场。来源于植物、动物和矿物的天然药物，自然成为抗肿瘤药物的研究热点。

肿瘤药物的大规模研发及临床实验，始于20世纪40年代。1943年起，氮芥、甲氨蝶呤等细胞毒性药物的应用率先揭开了现代癌症化疗的序幕。

20世纪60年代以来，美国国家癌症研究所启动了一项筛选计划，从植物中发现新的抗癌化合物，初衷是为了明确药物抗瘤谱，提高选择准确性，并降低毒副作用。

该计划在50年中筛选了10万多种化合物。其中较为著名的是从中国特有植物喜树中分得喜树碱，1958年从长春花中分得长春花碱，1966年从太平洋紫杉中分得紫杉醇，1969年从冠柱粗榧中分得三尖杉酯碱类。

收获是可喜的，策略也是非常正确的。植物为了生存，必须应对环境挑战，阻止捕食者，合成有毒性的物质就是植物的选择。因此，天然药物具有治疗包括癌症在内的多种疾病的功效也就不足为奇了。

我国现代抗肿瘤药物的研制始于20世纪50年代，在之后的大约40年里，集中发现了长春碱类、喜树碱类（喜树碱、羟基喜树碱）、三尖杉酯碱类、苦参碱、野百合碱、粉防己碱、石蒜碱内铵盐等生物碱类的系列衍生物。

从植物三尖杉中提取的三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱，对急性非细胞白血病有突出疗效，目前国际上作为临床三线药物。此外还有鬼臼毒素类木脂素、萜类化合物紫杉醇、冬凌草甲素等。

从中药青黛中提取的有效成分靛玉红对治疗慢性白血病有效。应用维甲酸制剂和三氧化二砷治疗白血病是我国临床肿瘤学家的创举，目前已经得到国际上承认并广泛应用于临床。

天然药物大多是通过抑制细胞增殖来发挥抗肿瘤作用，但这种细胞毒类药物缺乏对正常细胞和肿瘤细胞的精准识别，常常造成强烈的毒副作用，如恶心、呕吐、骨髓抑制等。从精准医学的角度出发，新药研发的思路应该是基于肿瘤细胞和正常细胞的分子生物学差异。21世纪初，分子靶向药物和肿瘤免疫药物成为研究与开发的热点，同时也给肿瘤治疗的天然药物研发指出了新的方向。

分子靶向药物“瞄准”的是肿瘤细胞发生、发展过程中的关键蛋白、基因或信号传导通路，从而选择性地杀伤肿瘤细胞或抑制其生长，因此，具有选择性高、毒副作用小的特点。如今，许多植物来源的产物及衍生物正在临床研究中。红果樫木中的生物碱改构衍生物Flavopiridol、白萝卜子叶中Olomucine及衍生物是细胞周期依赖性激酶抑制剂。槲皮素衍生物LY294002是第一代广谱PI3K抑制剂。豆科异黄酮Genistein及衍生物是酪氨酸激酶抑制劑。

免疫治疗是目前肿瘤治疗药物研发的另一个主流方向。免疫疗法通过激活患者自身的免疫系统，增强自身抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。这实际上就类似于同病异治、异病同治的理念。然而，免疫疗法费用昂贵，让大多数患者望而却步。相比较而言，天然产物化合物药源广泛，价格低廉，在治疗癌症的同时，同样可以增强患者免疫力，延长生存期。

发掘新型天然药物衍生的肿瘤免疫调节剂已成为世界范围内的热门研究课题。目前比较热门的化合物类型包括：多糖类，如黄芪多糖、黄精多糖、香菇多糖;生物碱类，如苦参碱、小檗碱;皂苷类，如人参皂苷、合欢皮总皂苷;黄酮类，如黄芩素、芹菜素等。以上药物从名字就能看出它们的来源，分别是黄芪、黄精、香菇、苦参等。

2018年，陈孝平院士团队已证实槐耳颗粒是肝癌术后重要辅助药物。2021年，治疗肝癌的免疫调节药阿可拉定申请上市，获得了国家药品监督管理局的受理并拟纳入优先审评，这是中药淫羊藿中得到的活性单体。目前，多通路、多靶点、广谱的小分子天然免疫调节药物绿原酸，已完成治疗胶质瘤II期临床试验。

值得注意的是，从药物临床试验登记与信息公示平台查询获悉，自2013年以来，中药/天然产物开展肿瘤防治的临床试验共有34项。

一直以来，中医药都是现代天然药物研发的灵感和材料的重要来源。最为著名的应该是青蒿素了。

青蒿最早在《神农本草经》中有记载，在《肘后备急方》中记载了治疗疟疾的作用。20世纪70年代，屠呦呦及其团队从古籍记载“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”中得到启发，成功发现了青蒿素，为全世界人民抗击疟疾做出了巨大贡献。

近两年来，面对突发的新冠肺炎疫情，由传统理论指导并经临床筛选出的“三药三方”，治疗新冠肺炎疗效确切。

在肿瘤的治疗方面也是如此。《中医内科学》中的记载表明，早有古籍记载肿瘤，如宋代《圣济总录》云：“积气在腹中，久不瘥，牢固推之不移者……按之其状如杯盘牢结，久不已，令人身瘦而腹大，至死不消。”其所描述的症状与肝癌近似，对肝癌不易早期诊断、临床进展迅速、晚期的恶病质、预后较差等都做了较为细致的观察。

中医对肿瘤的治疗理论，伴随近现代临床和药物的研发，也有了系统的整理。过去70年来，我国研发的肿瘤治疗天然药物多数都来自中医药的理论启发和临床实践的支持，重点围绕“清热祛毒”“活血化瘀”“软坚散结”“扶正固本”这几类中药。

中医参与治疗癌症，一开始是调理气血，以补药为主，如灵芝、黄芪等。后来发现，古籍里面也有用攻泄类药物治疗肿瘤的。祛除风湿、活血止痛传统中药雷公藤，可用于治疗风湿性关节炎。目前也有很多基础研究表明，活性成分雷公藤甲素有较好的抗癌作用。治疮疖的苦豆子、槐花金银酒，近期也有基础研究表明，其主要成分或衍生物有较好的抗肿瘤作用。巧合的是，苦豆子、槐花都来源于豆科槐属植物。

那是不是患了癌症直接服用这些中药就行了呢？我们以紫杉醇为例。紫杉醇在植物体中的含量相当低（公认含量最高的短叶红豆杉树皮中也仅有0.069%），大约13.6千克的树皮才能提取出1克的紫杉醇，治疗一个卵巢癌患者就需要3～12棵百年以上的红豆杉树。

实际上，绝大多数植物来源的潜力化合物，其在植物体内的含量都相当低。经过改构的衍生物往往才有更好的疗效和更低的毒副作用。

对于抗肿瘤药物的研发，中药仍是一个巨大的宝库。根据四性五味对草药进行归纳，总结用药规律，可为新药研发和老药再利用提供可借鉴的思路。

中医药在未来肿瘤姑息治疗策略中可能也具有重要的作用。

世界卫生组织对姑息治疗的定义：姑息治疗是对那些对治愈性治疗不反应的患者完全的、主动的治疗和护理。包括控制疼痛及肿瘤相关症状，并对心理、社会和精神问题予以重视。其目的是为患者和家属赢得更好的生活质量。姑息治疗特别强调症状控制、患者支持、提升生活质量等。姑息治疗很重要的一部分内容是缓解癌症及抗癌治疗所致的症状及不良反应，包括疼痛、厌食、便秘、疲乏、呼吸困难、呕吐、咳嗽、口干、腹瀉、吞咽困难等。

2007年一项随机双盲对照试验显示，在接受化疗的111名乳腺癌/结肠癌患者中随机配合使用中草药或安慰剂，中草药虽然不能显著减轻化疗引起的血液毒性，但却能够显著减轻患者的恶心症状。关于中药参芪扶正注射液的一项荟萃分析表明，它可以提高非小细胞肺癌患者的临床疗效，降低放疗毒性。另一项基础研究显示，中药成分的PHY906（KD018）可通过增加巨噬细胞浸润诱导肿瘤细胞凋亡，从而增强索拉非尼（一种抗癌药）在小鼠体内的抗肿瘤活性。

上述几项研究都未展示出潜在的活性单体，但却呈现了一个可喜的发现：中药及其复方制剂有较好的免疫治疗潜力，单独或与其它药物配合，可达到更好的姑息治疗效果，实现一定意义上的“带瘤生存”。

不可否认，中医药与西医实践主导的研发体系存在根本差异，因此各方的质疑可能会阻碍从中药中发现新制剂的步伐。但是，就像青蒿素一样，经过适当评估的中药依旧可以带来医学上的突破。我们将共同期待“青蒿素们”的逐一诞生！