低危甲状腺微小乳头状癌术前评估与预后相关因素的研究进展

20 世纪70 年代以来, 甲状腺癌发病率在全世界 范 围 内 呈 明 显 上 升 趋 势[1］, 2020 年 统 计 结 果[2-3］显示：甲状腺癌位列女性新增癌症的第5 位。美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果（The Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER） 数据库1988—1989 年数据[4］显示：甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma, PTMC）患者占所有甲状腺癌患者的25%, 2008—2009 年 的 数 据[4］显 示：PTMC 百 分 率 增 加 至39%。世界卫生组织对PTMC 的定义为直径≤10 mm 的甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma, PTC）。与较大的PTC 比较, PTMC相对惰性, 预后更佳, 一些死于非甲状腺疾病患者的尸检报告中PTMC 的高发生率也同样提示：如果未被检出, PTMC 患者的一生可能不会出现临床症状。然而, PTMC 发生甲状腺外侵犯、淋巴结转移、远处转移或肿瘤复发等不良预后的风险也不容忽视, 不能简单地将“微小癌”与“低风险癌”画上等号, 忽视PTMC 的潜在危险。

目前, PTMC 患者有多元化的治疗方案, 除了传统的开放手术外, 根据患者的病情和个人需求可以选择腔镜或机器人辅助手术、微创消融治疗和积极监测等几种治疗方式[5-7］。与外科手术比较, 消融和积极监测有创伤性小、恢复迅速、治疗费用相对较低和无明显手术切口等优点, 为预后较好的低危PTMC 患者提供了新的选择[8］。如何在术前评估患者的预后风险, 将低危PTMC 患者和高危PTMC 患者加以区分, 是为患者制订最佳的个体化治疗方案的基础, 也是目前学界讨论的热点。

目前常采用第8 版美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC） 肿瘤淋巴结转移TNM 分期系统预测疾病特异性死亡率, 采用美国甲状腺协会（American Thyroid Association, ATA） 风险分层系统预测复发或持续疾病的风险, 然而这2 个评估体系均依赖于患者术后的病理诊断资料, 但目前尚无明确的风险评估和预测体系能综合术前的检查结果对患者进行风险分层。目前国内外学者对于PTMC 的研究主要从以下几个方面展开：针对某一特定不良结局（中央组淋巴结转移、侧颈淋巴结转移或腺外侵及等）潜在预测因素的分析以及预测模型的建立；单一术前指标[甲状腺炎、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）水平和多灶性等］与患者不良预后相关性分析；患者术后病理特征与特定不良预后结局相关性分析。对PTMC 的关注通常着眼于发生率较低的中高危患者, 目前尚未见以低危PTMC患者为研究对象系统论述术前患者的临床资料与不良预后结局（甲状腺外侵犯、淋巴结转移、远处转移和肿瘤复发）之间关系的文献。本文作者对近年来研究患者术前临床特征和相关辅助检查结果与PTMC 预后之间关系的文献进行综述, 旨在为临床工作者进行术前风险分层、在疾病诊断早期识别出低危PTMC 患者, 从而为选择合适的治疗方式提供依据。

1 患者术前基本信息和临床特征

1.1 年 龄

确诊时患者的年龄是影响PTC 患者预后的重要因素, 也是甲状腺癌疾病特异生存率的主要决定因素。老年患者死亡率通常较高, 然而与年轻患者比较, 老年患者的肿瘤进展风险相对较低。2014 年ITO 等[9］对1 235 例PTMC 患 者 进 行 随 访发现：年轻患者（＜40 岁）PTMC 进展（肿瘤直径增大3 mm 以上、出现新的淋巴结转移或肿瘤直径达到12 mm） 概率明显高于老年患者（＞60岁）；此外, 年轻患者（＜40 岁） 更容易出现大容量中央区淋巴结转移（转移数量大于5 个）[10］。近年来的研究也都证实了这一结论。美国癌症联合会第8 版AJCC 肿瘤分期[11］中也将年龄作为甲状腺分化型癌分期的指标之一, ＜55 岁且不存在远处转移的甲状腺癌患者, 无论原发灶和淋巴结转移情况如何, 分期均定义为Ⅰ期。

因此, 对于确诊时年龄＞55 岁且不存在腺外侵犯、淋巴结转移和远处转移等高危因素的老年患者, 可以考虑将其归为低风险人群, 选择积极监测；而年龄＜55 岁（特别是＜40 岁）的患者可以归为中高风险人群, 选择早期手术, 避免病情进展。

1.2 性 别

在世界范围内, 虽然女性被诊断为甲状腺癌的概率约为男性的3 倍, 但是男性患者出现不良预后的风险高于女性患者。有学者基于SEER 数据库分析结果表明：男性是PTMC 不良预后的独立危险因素, 与远处转移、甲状腺外侵犯、多发病灶和癌症特异性死亡的风险升高相关[12］。男性患者也更容易出现转移数较多的大容量中央组淋巴结转移[10］。

对于女性PTMC 患者, 生育是非常重要的问题。我国2019 年妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[13］建议：妊娠早期确诊PTC 的女性应当每3 个月进行1 次超声检查, 监测肿瘤的生长速度, 若肿瘤增大明显, 应该在妊娠4～6 个月时进行手术, 如果肿瘤保持稳定, 手术有望推迟到产后。女性在妊娠期间分泌大量人绒毛膜促性腺激素, 具有促甲状腺激素样活性, 可能刺激原有肿瘤生长, 也可能导致甲状腺中出现新的结节, 但该结论尚无足够的证据支撑, ITO 等[14］对年龄≤40 岁, 选择积极监测的妊娠期女性PTMC 患者进行复查后发现仅有8%的患者（51 例患者中的4 例）在妊娠前至分娩后病灶直径增长值≥3 mm。这4 例患者中只有2 例患者在分娩后接受了手术。有关妊娠与PTMC 进展之间的关系需要今后更大样本量的证据进行论证。

因此临床中可以考虑将男性患者划分为中高风险的分组, 采取相对积极的治疗方案, 如全甲状腺切除术、预防性淋巴结清扫或淋巴结清扫后放射性碘治疗。对于女性患者, 可着重考虑妊娠本身对其预后风险带来的影响, 仍然可以将其归为低风险人群。

1.3 病灶局部特征

1.3.1 病灶直径 通常认为PTMC 病灶直径与甲状腺外侵犯和淋巴结转移等不良预后相关。尽管极少部分病灶直径＜5 mm 的患者存在局部组织侵犯, 但多认为对于病灶直径＜5 mm 的甲状腺结节, 临床中不需要进一步评估。TALLINI 等[15］的一项多中心回顾性分析研究结果显示：病灶直径≥5 mm且与被膜距离为0 的PTMC 与高细胞组织类型、BRAFV600E突变、肿瘤纤维化和高侵袭性特征（浸润性生长、肿瘤腺内扩散、周围实质内存在砂粒体、血管侵犯和淋巴结转移）有关, 较病灶直径＜5 mm的PTMC患者的复发率更高。一项关于1 204 例经手术治疗的PTMC 患者的研究[16］显示：结节直径≥7 mm 与中央组淋巴结转移有显著相关性。另一项对500 例行手术治疗的PTC 患者的研究[17］显示：甲状腺结节前后径可作为评估甲状腺恶性结节转移风险的指标, 结节前后径≥9 mm 需行颈部中央区淋巴结清扫术。对于存在多发病灶的PTMC, 有学者[18］引入肿瘤总直径（total tumor diameter, TTD）这一概念, 即多发灶直径之和。但其与预后的关系尚存在争议[19］, 需要更多的证据论证。

综上所述, 病灶直径与患者不良预后呈正相关关系。临床工作中可以将5 mm 作为临界值, 病灶直径＜5 mm 的患者可以考虑归为相对低风险人群, 对于病灶直径≥5 mm 的患者, 随着直径的增大, 预后风险也随之增高, 可将其归为中高风险人群, 应对其淋巴结转移情况进行更仔细的评估, 尤其是当该类患者病灶紧贴甲状腺被膜时, 需要为其选择更为积极的治疗措施或更加密切的随访。

1.3.2 病灶数量 研究[20-21］显示：多灶性是淋巴结转移的独立危险因素（OR=1.976）。多灶即腺体内存在2 个或2 个以上解剖分离的病灶, 是PTMC 常见的病理特征之一, 发生率为24.0%～31.8%[22］。病灶数量的增加与轻微甲状腺外扩张（extrathyroidal extension, ETE） 和淋巴血管浸润有关联（P＜0.05）[21］。多灶性PTMC 的中央区淋巴结转移率为42.70%, 高于单灶性PTMC（29.89%）[16］。病 灶 数 目 为4 个 及4 个 以 上 的PTMC 患者发生中央淋巴结转移和侧颈淋巴结转移的风险明显高于单发病灶的患者（P＜0.05）[21］。

另外, 多灶性可分为单侧多灶性和双侧多灶性, 多发病灶并非均来源于同样的基因突变, RAS、RAT/PTC 和BRAFV600E均与病灶的多发有关。BANSAL 等[23］研究显示：同一甲状腺腺叶内的多发病灶通常来源于相同的突变, 而双侧多发的病灶大多起源于不同的突变, 不能简单地将单侧多灶和双侧多灶归为 同 一 种 类 别。YAN 等[22］对3 005 例PTMC 患者进行倾向性评分匹配分析, 结果显示：双侧多灶性与肿瘤的腺外侵犯、中央区淋巴结转移和侧颈淋巴结转移有关联（P＜0.01）, 而单侧多灶性与单灶患者仅在性别、甲状腺炎和细胞亚型方面存在轻微差异。

因此, 对于有多发病灶的PTMC 患者, 尤其是病灶数量≥4 个或存在双侧多灶的患者, 可以考虑将其归为中高风险人群, 在临床实践中可以选择早期手术以避免病变进一步发展。

1.3.3 病灶位置 研究[24］显示：PTMC 原发灶定位与颈部淋巴结转移之间存在一定关系。原发灶位于甲状腺下极时, 更倾向于发生中央区淋巴结转移, 其发生率（52.46%, 64/122）高于甲状腺上极（33.33%, 26/104） 和 中 极（39.81%, 43/108）。而当原发灶位于甲状腺上极时, 更倾向于出现侧颈淋巴结转移, 发生率（21.15%, 22/104）高于病灶位于甲状腺中极（11.11%, 12/108）和下极（9.83%, 12/122）的患者, 同时也更容易出现未经过中央区直接发生侧颈区转移的跳跃性转移情况[24-26］。

此外, 当病灶贴近甲状腺背侧时, 需要特别关注其与气管软骨和喉返神经的关系。ITO 等[27］回顾了1 143 例接受手术治疗的PTMC 患者的临床资料后发现：当病灶直径≥7 mm 时, 肿瘤表面和气管软骨形成的夹角与是否发生气管侵犯有关, 若夹角为钝角提示病灶有较高的风险侵及气管。对于喉返神经侵犯的评估, ITO 等[28］认为：甲状腺实质边缘未经过喉返神经走形的路径时, 发生喉返神经受累的可能性较小, 且只有肿瘤直径≥7 mm 的患者会出现气管/喉返神经侵犯。

因此, 当原发灶位于甲状腺中部, 且病灶边缘与甲状腺各被膜均有一定距离的患者, 可以考虑将其归为低风险人群, 而对于原发灶位于甲状腺两极或紧贴背侧的患者, 由于其出现淋巴结转移和气管、喉返神经侵犯的风险相对较高, 可以归为中高危风险人群。原发灶位于甲状腺下极的患者, 术前评估除了常规的超声检查外, 必要时可以进行计算机断层扫描（computer tomography, CT） 和磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI） 的补充检查, 以排除发生淋巴结转移的风险；而对于原发灶位于甲状腺上极的患者, 术前需要对侧颈区淋巴结进行更为仔细的探查以及更加密切的随访, 同时也不能遗漏侧颈部淋巴结出现跳跃性转移的情况；当病灶贴近甲状腺背侧时, 可通过病灶与气管的夹角和被膜与喉返神经走形路径之间的关系判断侵犯情况, 即使是尚未有明显临床表现的患者, 也应该考虑立即手术, 因为PTMC 进展可导致喉返神经麻痹或气管侵犯, 将在很大程度上影响患者的生活质量。

2 术前评估相关的辅助检查

2.1 影像学检查

高分辨率超声检查是临床评估甲状腺结节的首选方法[29］。对于PTMC 来说, 超声可用于初步评估病灶大小、位置和是否存在腺外侵及或淋巴结转移等高危因素。超声在侧颈淋巴结评估方面具有较高的灵敏度和特异度, 然而对中央组淋巴结转移和远处转移的评估上有一定的局限性, CT 和MRI 可以作为补充检查。当病灶位于气管或气管食道沟附近时, 特别是由于存在钙化导致超声显像不清晰时, 也可以利用CT 来排除存在气管侵犯或喉返神经受累的高危患者[27］。此外, 超声弹性成像这一新型的超声诊断技术越来越广泛地应用于临床中, 可应用于甲状腺、乳腺和前列腺等疾病的诊治中。由于PTMC 体积较小, 在体格检查中往往难以触及, 无法对病灶的质地进行评估, 弹性成像的出现弥补了这一不足, 可为PTMC 局部情况的评估作出了补充。研究[30］显示：弹性评分（elasticity score, ES） 与中央区淋巴结转移有关, cN0 期PTMC 患者中央组淋巴结转移发生率随着ES 的增加而增加, 当ES=4 时, 其对CLNM 的预测能力最强。

与PTC 相同, PTMC 超声图像显示一些特征：①实性低回声结节或囊实性混合回声的实性部分为低回声；②边缘不规则（小分叶、毛刺和浸润性）；③微钙化；④纵横比＞1；⑤边缘钙化中断伴低回声软组织成分突出；⑥甲状腺腺体外侵犯均提示甲状腺结节恶性的倾向, 这也是TI-RAIDS 分级和ATA 风险分层纳入的观察因素[31-32］。超声下恶性征象与PTMC 预后之间的潜在关系在越来越多的研究中被揭示和验证。HUANG 等[33］对2 363 例PTMC 患者进行回顾性研究, 结果显示：术前超声显示微钙化、肿瘤直径＞7 mm 和被膜侵犯是出现5 个以上中央区淋巴结转移的独立危险因素, 此外, 有学者[30］引入了一个新的观察指标——接触面数（number of contact surface, NCS）, 可将甲状腺视为一个六面体, 分为前、后、两侧、上和下6 个面, 将超声图像上肿瘤表面与甲状腺被膜接触面积＞25%或肿瘤周围甲状腺包膜的连续性回声中断定义为接触或受累, 并记录NCS, 发现随着NCS 的增加, 中央区淋巴结转移发生的风险升高。另一项纳入了14 项研究[34］, 共计43 750 例PTMC患者的荟萃分析研究结果显示：病灶与甲状腺被膜接触面积＞25%、出现腺外侵犯或钙化与侧颈淋巴结转移的发生有密切关系。

超声检查时, 若发现病灶存在微钙化或与甲状腺被膜的多个面接触, 需要将其归为中高风险人群, 警惕其发生不良预后的可能。可行弹性超声检查作为补充, 并重点关注ES≥4 的病灶。

2.2 TSH 水平测定

TSH 是一种由腺垂体分泌, 作用于甲状腺滤泡上皮细胞, 促进细胞增生和甲状腺激素合成及释放的生长激素。可能影响起源于滤泡细胞的PTC的发生和进展[35］。TSH 与PTMC 的关系尚存在争议。早期一项前瞻性研究结果[36］显示：TSH 与PTMC 进展无明显关联。然而近年来多项研究却得出了相反的结论。MAO 等[37］一项多中心回顾性研究结果显示：术前TSH 水平与PTMC 大小呈正相关关系, 此外, 高水平TSH 可能意味着PTMC 更具有侵袭性, 与肿瘤腺外侵犯以及淋巴结转移有关。KIM 等[38］也发现：在对PTMC 患者积极监测期间, 高水平TSH 是PTMC 进展（体积较基线水平增加≥50%、直径增加≥3 mm 或出现新的淋巴结转移）的独立危险因素, 术前TSH≥3.92 mU·L-1的患者更容易出现PTMC 进展。

因此, 术前TSH＜3.92 mU·L-1可以综合考虑其他因素, 将其归为低风险人群, 而术前TSH 就呈现较高水平（≥3.92 mU·L-1）的患者, 可归为中高风险人群, 为避免疾病出现进展, 可以选择相对积极的治疗措施作为AS 患者控制病情的手段之一。

2.3 超声引导下穿刺细胞学和分子生物学检查

细针穿刺活检（fine needle aspiration, FNA）是甲状腺癌术前诊断的金标准和基石[39］。然而目前对于PTMC 的FNA 应用指征尚未有统一标准, 2015 年的ATA 指南[32］认为：即使结节在超声下有高度恶性的表现, 但如果无证据表明存在淋巴结转移、远处转移、侵及甲状腺外或其他临床高危因素（儿童头部和颈部照射史或1 个或多个一级亲属有甲状腺癌史）, 均不应该对直径≤1 cm 的结节进行病理学评估。我国2016 年发布的PTMC 诊断与治疗的中国专家共识[40］则认为直径≥5 mm 的可疑结节可在超声引导下行FNA。

FNA 联合淋巴结穿刺洗脱液的甲状腺球蛋白水平检测可以为PTMC 患者影像检查中发现的可疑淋巴结转移情况评估进行重要补充[41］。若证实存在淋巴结转移, 则患者需划为中高危风险组。

然而基于FNA 的PTMC 病理分型结果仍无法满足当今临床实践的需要。即使PTMC 病理分型为恶性, 被定义为“癌症”, 但患者的整体预后和生存率远高于其他类型肿瘤患者, 并非所有PTMC 都需要进行手术。因此需要更为精准的分类方法（分子分型）来对不同预后的PTMC 患者进行风险分层, 从而实现对惰性PTMC 行积极监测、对侵袭性PTMC 行根治性手术的理想化治疗。

分子检测作为超声引导的FNA 的一种补充手段, 对甲状腺癌诊断和治疗有重要意义, 可进一步提高PTMC 术前诊断的准确性。ATA 指南[32］和国内专家共识[40］均建议将分子诊断技术纳入为辅助诊断手段。

与甲状腺癌相关的特定突变可作为其潜在的预后标志物, 如BRAFV600E基因。BRAFV600E基因是一种目前研究较多、临床应用相对广泛的分子标志物。术前BRAFV600E基因检测对于治疗方案的选择和复发及随访有一定的临床价值。BRAFV600E基因突变与PTMC 肿瘤复发有关[BRAF 基因突变阳性患者复发率为6.4%, 而BRAF 基因突变阴性患者复发率为10.8%, 风险比（hazard ratio, HR） =2.44］, 即使对于不存在腺外侵犯、淋巴结转移和远处转移的低危PTMC 患者, BRAF 基因突变阳性也预示着相对高的复发风险（BRAF 基因突变阳性患者复发率为1.3%, BRAF 基因突变阴性患者复发率为4.3%, HR=6.65）。

BRAF 突变可以作为预测PTMC 的临床复发风险的一种指标, 突变阴性是复发风险稳定的阴性预测值[42］, 可以酌情将其归为低风险人群。除BRAF 基因之外、对RAS、TERT、microRNA、RET/PTC、 Pax8-PPAR 和 Galectin-3 等 的 研究[43-44］也成为了该领域的研究热点, 然而目前尚未发现能够相对准确、普适地预测PTMC 进展的分子标志物。在癌症早期识别并判断其预后的标志物仍然需要继续进行更为广泛和深入的探索。

3 总结和展望

综上所述, 在术前对PTMC 患者进行评估时, 以下因素可以作为预后风险分层的依据, 在临床工作中予以关注和参考, 满足以下标准的患者, 可以结合临床综合考虑, 将其划分为预后风险相对较好的低危组：临床特征, 年龄≥55 岁、女性（无论是否妊娠）；病灶局部特征, 病灶直径≤5 mm、单灶、病灶位于甲状腺的中部且与被膜有一定距离；超声征象, ES＜4、无微钙化、病灶与甲状腺被膜NCS≤1、无甲状腺腺外侵犯、颈部无可疑淋巴结；TSH＜3.92 mU·L-1；分子标志物, BRAFV600E基因突变阴性。

近年来, PTMC“过度诊断”和“过度治疗”的问题被反复提及[45］, 但其本质是由于在疾病诊断早期缺乏区分高危患者和低危患者的有效措施[46］, 难以在术前为患者制订个体化的治疗方案。然而目前对于PTC 预后具有较强预测能力的ATA风险分层系统只能在术后进行评估, 对于术前的诊断作用有限。世界各地的临床实践存在广泛差异, 治疗方式的选择越来越多样化, 不良预后相关的潜在预测因素能为外科医生进行临床决策提供参考, 但作用有限, 每个因素对预后的影响程度, 多个因素如何共同作用仍不清楚, 迫切需要一套可以在术前预测患者预后风险的体系来为其匹配最佳的个体化治疗方案, 以实现精准化治疗。