不同影像学征象对手术切除的浸润性黏液腺癌预后影响的M eta 分析

王绍迪，王文华，冯志军，尚 艳，魏静祎

（河南大学第一附属医院呼吸与危重症医学科，河南 开封 475000）

2011年，国际肺癌研究协会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）共同发布肺腺癌（lung adenocarcinoma）国际多学科分类标准：①停用细支气管肺泡癌和混合亚型腺癌这两个术语；②引入“浸润性黏液腺癌”（invasive mucinous adenocarcinoma，IMA）用于以前归类为黏液性细支气管肺泡癌（BAC）的腺癌，不包括符合肺原位腺癌（AIS）或微浸润腺癌（MIA）标准的肿瘤[1]。2015年，世界卫生组织（WHO）也将IMA 归类为侵袭性腺癌亚型[2]。IMA 被定义为细胞内或细胞外黏液丰富，混合有间质浸润，可能含有柱状或杯状细胞成分，淋巴结和远处转移比其他类型的腺癌少得多的侵袭性腺癌[3]。IMA 与非粘液腺癌的区别在于形态学上的差异，IMA 的非均匀混合物可表现为任何生长模式，包括鳞状、腺泡状、乳头状、微乳头状和实体状[4-6]。虽然IMA 开始时是局限性病变，但它们有强烈的倾向表现为多中心、多叶和双侧肿瘤，很可能反映了肺泡内扩散，类似于最近描述的通过空气间隙扩散（STAS）的预后特征[7-9]。根据术前CT 表现可将IMA 分为肺型IMA和结节型IMA：结节型IMA 定义为单发结节或肿块；肺型IMA 定义为形状或分布不明确，沿肺叶或肺段分布，有时伴有充气支气管征[10-13]，其中肺型IMA 也被称为实变型IMA。目前关于不同CT 分型的IMA与术后生存期的关系尚不明确。为此，本研究通过Meta 分析比较肺型IMA 与结节型IMA 在无病生存期（DFS）、总生存期（OS）的差异，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略 应用主题词“mucinous adenocarcinoma，non -TRU type adenocarcinoma，invasive mucinous adenocarcinoma，surgery，Surgical Procedures，Operative，survival analysis，Prognosis，Disease -free survival，Treatment Outcome，Therapeutic Index”在PubMed、EMbase、Cochrane 和Web of Science 数据库中检索2021年1 月前发表的相关研究。根据主题词或任意字段检索，同义词之间用or 连接，各部分之间用and 连接，采取交叉匹配检索。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①符合IMA 诊断的横断面、病例对照及队列研究；②根据CT 表现将纳入病例严格分组；③具备结局效应指标：DFS、OS、风险比（HR）及95%可信区间（CI）。排除标准：①重复数据、原始资料不全的文献；②有其他恶性肿瘤病史的患者；③患者未接受手术切除；④非中、英文文献。

1.3 文献筛选与资料提取 由2 名研究者独立检索文献，按照纳入与排除标准完成筛选，再通过阅读全文进行基本信息资料及结局指标数据提取，如果遇到分歧，通过讨论解决。提取的数据包括：题目、发表年限、作者姓名、纳入病例的年龄范围、病例数、手术方式、5年DFS、5年OS。另外对纳入的研究进行质量评价。

1.4 统计学分析 使用RevMan5.3 软件对所纳入的研究进行分析。参阅相关研究资料，HR做为合并效应量，95%为其可信区间（95%CI）。对纳入数据进行异质性检验，检验水准为α=0.05，研究间的异质性选用森林图和I2统计量进行判断。依据《Cochrane系统评价手册》的相关阐述，当I2＞50% 时认为研究间存在异质性，反之则无。如果纳入文献的结果存在异质性，使用漏斗图完成发表偏倚的判断。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过检索PubMed、EMbase、Cochrane、Web of Science 数据库，初步检索到5206篇文献：从EMbase 数据库检索到2871 篇，从Web of Science 数据库检索到301 篇，从Cochrane 数据库检索到77 篇，从PubMed 数据库检索到1948 篇。经过严格筛选，最终纳入文献4 篇，共538例患者，其中结节型IMA 共451例，肺型IMA 共87例。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本信息及方法学质量评价 4 篇文献报道了经手术治疗的IMA 病例，术前经过病理确认及严格的CT 分型。纳入研究的基本信息见表1；方法学质量评价见表2。

表1 纳入研究的文献基本信息

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 DFS 比较 4 项研究共538例患者，包括451例结节型IMA，87例肺型IMA。森林图显示：I2=69%，P=0.02，各项研究间存在异质性，采用随机效应模型分析，结果显示，肺型IMA 与结节型IMA 与患者的DFS 有关，相对于肺型IMA，结节型IMA 拥有较长的DFS，差异有统计学意义（HR=1.80，95%CI：1.19～2.72，P=0.005），见图2。

图2 肺型IMA 与结节型IMA 的DFS 比较

2.3.2 OS 比较 有3 项研究纳入了OS，共470例患者，包括397例结节型IMA，73例肺型IMA。森林图显示：I2=62%，P=0.07，各项研究间存在异质性，采用随机效应模型分析，结果显示，肺型IMA 与结节型IMAOS 比较，差异无统计学意义（HR=1.77，95%CI：1.11～2.84，P=0.02），见图3。

图3 肺型IMA 与结节型IMA 的OS 比较

2.4 发表偏倚 对肺型IMA 与结节型IMA 的DFS 比较绘制漏斗图，对称性欠佳，见图4。

图4 发表偏倚

3 讨论

IMA 在所有肺腺癌中占比2%～10%，可以认为IMA 是一种相对罕见的组织学亚型[14]。研究表明[11]，IMA 的预后不具有典型性。关于IMA 的治疗方案，目前以手术为主[14]，其手术方式包括楔形切除术、肺段切除术、叶切除术、双肺叶切除术以及肺切除术。据统计，在行手术治疗的IMA 患者中，绝大多数患者均以叶切除术治疗，约占总人数的80%[10-13]。

在临床实践中，CT 等影像学工具常用于肺癌的诊断分期、指导治疗及预后监测[15，16]。关于IMA 的研究报道较多，但只有少数研究涉及IMA 的影像学分型，不同影像学类型IMA 的预后是否存在差异，目前仍存在争议。有研究认为[11]，CT 类型与IMA 患者的DFS、OS 无关，肿瘤大小是降低OS 的唯一预测因素。另有研究显示[10，12，17]，CT 类型是影响IMA 患者生存的重要预测因素，IMA 的CT 影像特征可用于患者的预后评估。Matsui T 等[13]研究认为，CT 类型仅是IMA 患者5年DFS 的预测因素，而不是5年OS的预测因素。

目前IMA 的治疗指南尚不明确，需要更多的研究来进一步探索。此外，部分研究表明[18-20]，胸膜侵犯与患者生存风险的增加显著相关。另有研究指出[21]，胸膜侵犯是一个良好的预后因素，提示胸膜浸润与AJCC 分期、化疗等其他变量存在相互作用。因此，胸膜侵袭在IMA 生存分析中的作用尚需进一步研究。

本研究中，肺型IMA 与结节型IMA 的DFS 比较存在发表偏倚，考虑异质性的来源与纳入文献较少有关。另外，肺型IMA 与结节型IMA 的OS 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），也与纳入文献较少有关。本次研究还显示，相较于结节型IMA，肺型IMA是IMA 患者DFS 较短的重要危险因素，这与大多数研究[10，12，13，17]得出的结论一致。因此，临床上应重视对此类患者监测评估，以改善患者预后。

本研究的局限性：①在收集的公开发表的研究中，肺炎IMA 的例数较少；②纳入的研究均为回顾性研究；③纳入的研究较少；④国内外的研究人员对IMA 患者CT 分型的细节上可能存在偏差。

综上所述，相较于结节型IMA，肺型IMA 是IMA 患者DFS 减少的重要危险因素。