nMaRIA对克罗恩病小肠黏膜愈合的诊断效能

蒋科芳 范一宏* 周科峰 丁洪蕾

克罗恩病（Crohn's disease，CD）是一种可累及全消化道的自身免疫相关的炎性肉芽肿性疾病［1］，小肠为CD 的好发部位。CD 的治疗目标是诱导和维持临床缓解和黏膜愈合［2］。故对临床缓解的CD 患者的小肠黏膜愈合评估十分重要，金标准是内镜。但肠镜及胶囊内镜因创伤和费用接受度较低。核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）作为非侵入性且无放射性的检查，患者接受度高。磁共振活度指数（magnetic resonance index of activity，MaRIA）是评估CD 严重程度分级和病情的主要MRI 指标，在CD 回肠末端的研究相对较多［3］，在近端小肠病变的研究不多。此次临床研究以内镜结果为金标准，对临床缓解的CD 患者根据远近端小肠进行分组（L1 及L4 型），回顾性分析MaRIA 对不同节段小肠黏膜愈合的诊断效能，探索远近端小肠黏膜愈合的差异。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019 年1 月至2020 年1 月就诊于本院综合临床、实验室、放射学、内镜及组织学检查诊断为CD 的患者130 例。（1）纳入标准：①临床诊断符合CD 标准。②年龄在16～75 周岁。③患者病变单纯累及小肠，分型为L1 或L4 型。④患者临床缓解，即克罗恩病活动指数（CDAI）＜150 分。⑤采取自愿原则，能耐受MRI、结肠镜和胶囊内镜检查。⑥同意随访。（2）排除标准：①失访。②伴有消化、呼吸、心血管、血液、内分泌系统及其他严重内科系统疾病者。③磁共振、结肠镜或胶囊内镜检查禁忌证者。④磁共振检查和内镜检查间隔超过7 d。本研究经浙江中医药大学附属第一医院伦理会批准（审批编号：2020-KL-035-01）。

1.2 方法 （1）资料收集：收集患者临床资料包括：年龄，性别，蒙特利尔分型，CDAI、用药史（激素、美沙拉嗪、硫唑嘌呤、英夫利昔单抗及其他生物制剂）、一般情况等。（2）标本收集：所有纳入本研究的CD 患者于内镜检查前1 周左右需要完善相关检查如血常规+CRP、血沉等，并留取粪便样本约10 g 进行粪钙卫蛋白检测。（3）标本检测：所有常规实验室检测均在浙江省中医院进行，并记录相关数值。本研究所有患者的粪钙卫蛋白均在本院检测，检测方法为酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA），并记录检测数值。（4）内镜检查及内镜评分：排除消化内镜检查禁忌证。检查前必须签署消化内科的消化道操作知情同意书。患者于内镜检查完善肠道准备，清肠干净标准为排出的粪液为澄清色。所有结肠镜及胶囊内镜检查均由浙江省中医院消化内科两位具有五年以上内镜操作经验的医师完成，结肠镜均为奥林巴斯内镜260 系列，胶囊内镜的型号为MiroCam1000。内镜医师在完成内镜检查后立即进行内镜评分。L1 型CD 患者按内镜严重程度指数（crohn's disease index of severity，CDEIS）进行评分，CDEIS＜3 为静止期，3 ≤CDEIS＜9 为轻度活动期，9 ≤CDEIS＜12 为中度活动期，CDEIS ≥12 为重度活动期。L4 型CD 患者按胶囊内镜评分即Lewis 评分，当Lewis 评分＜135 分时，提示正常或无临床意义的小肠黏膜炎症；当135 分≤Lewis 评分＜790 分时，提示轻度黏膜炎症；当Lewis 评分≥790 分时，则提示中重度炎症。为了避免内镜评分的过度主观性，若存在异议的评分，需要二位内镜医师进行协商讨论后决定最后评分。为避免数值偏倚，内镜操作医师在评分过程中不了解患者其他实验室检测数据。（5）小肠磁共振检查：所有CD 患者均按放射科常规方案进行小肠磁共振检查。磁共振的成像设备为美国GE 公司Discovery MR750 3.0T磁共振扫描仪。小肠磁共振检查由一名具有5 年以上工作经验的放射科技师进行。（6）MaRIA 评分：磁共振图像审阅及MaRIA 计算由一位具有15 年腹部影像诊断经验的医师进行。为避免造成数据误差，相关医师在评分过程中并不清楚患者临床其他数据。MaRIA 指数按下列公式计算，当MaRIA＜7 分为部分黏膜愈合，7 ≤MaRIA＜11 分为部分溃疡愈合，MaRIA ≥11 分为活动期。MaRIA=1.5×肠壁厚度 + 0.02×对比度+5×水肿+10×溃疡。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0 统计软件。计量资料符合正态分布以（±s）表示，不符合正态分布以［M（P25，P75）］表示。统计分析：（1）以ROC 曲线评估MaRIA 判断小肠黏膜愈合价值，计算灵敏度、特异度。（2）分析L1 与L4 型CD 患者的MaRIA 与临床各参数相关度，采用Pearson 检验（正态资料）或Spearman 检验（非正态资料）。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 见表1。

表1 两组一般资料比较（n）

2.2 MaRIA 对小肠黏膜愈合的诊断效能 以内镜分级为金标准，在L1 型患者中利用ROC 曲线评估MaRIA诊断性能中等，曲线下面积（AUC）为0.804（P＜0.05），见图1，灵敏度为0.802，特异度为0.775。在L4 型患者中利用ROC 曲线评估MaRIA 诊断性能中等，曲线下面积（AUC）为0.812（P＜0.05），见图2，灵敏度为0.823，特异度为0.806。

图1 MaRIA对L1型CD小肠黏膜的诊断效能

图2 MaRIA对L4型CD小肠黏膜的诊断效能

2.3 MaRIA 与临床参数相关度 L1 型CD 患者的磁共振活度指数与CDEIS 呈中度关联（r=0.659，P＜0.05），磁共振指数与粪钙卫蛋白呈低度关联（r=0.255，P＜0.05），MaRIA 与CDAI、年龄、C-反应蛋白、血沉、血红蛋白均无明显相关。L4 型CD 患者的磁共振活度指数与Lewis 评分呈中度关联（r=0.733，P＜0.05），磁共振指数与血沉呈低度关联（r=-0.287，P＜0.05），MaRIA 与CDAI、年龄、粪钙卫蛋白、C-反应蛋白、血红蛋白均无明显相关，见表2。

3 讨论

在生物制品时代，黏膜愈合被认为是CD 的最佳治疗终点［4］，临床医师需要反复借助内窥镜以确认消化道黏膜愈合［5］。使用小肠镜和胶囊对CD 小肠受累的患者进行随访评估难度较大［6］。MRI 能够评估肠壁的整个厚度，特别是在小肠肠壁的损伤判断中，因此提高了CD小肠病变的检出，且其灵敏度和特异度不亚于CT［7］。结合分析MRI 图像中肠壁厚度和信号强度，可以更加精确评估克罗恩病的严重程度。第三，MRI 还可以检测瘘管、脓肿等肠外表现，能够评估肠道全壁损伤，这是在内镜检查中可能无法看到的［8］。另MRI 无电离辐射的特性，不仅利于CD 患者的长期观察随访，同时也适合孕妇和儿童［9］。一些研究者建议在临床试验中使用MRI 标准作为终点［10-11］。

MaRIA 通过结构化构建而成，是目前用于CD 的主要MRI 指标［12］。在本研究中发现MaRIA 对临床缓解期CD 患者小肠黏膜愈合评估的效果是肯定的。目前认为在MRI 图像中，与疾病活动性和严重程度相关的主要因素包括水肿、溃疡、壁厚和对比度［13］。疾病活动度越高，肠管充血水肿明显，甚至溃疡，肠壁增厚，对比度增加，磁共振分析阳性率高。笔者研究得到MaRIA诊断的灵敏度、特异度及AUC 为中等水平，这可能主要与样本数量偏少、以及本次试验纳入患者均为临床缓解相关。

在本次临床试验中，笔者对小肠受累的CD 患者进行近端小肠（L4）及远端小肠（L1）分组，创新分析了MaRIA 在L4 型CD 患者肠黏膜愈合情况，目前这方面的研究较少。通过分析发现临床缓解的L1、L4 型CD患者MaRIA 与内镜评分呈中度关联，且存在中等诊断效能。这提示笔者对于L4 型CD 患者，利用MaRIA 评估近端小肠黏膜愈合具有一定可行性，并值得进一步深入研究。另在L4 型患者中，MaRIA 诊断小肠黏膜愈合的灵敏度、特异度、AUC 及与内镜评分的相关度相对L1 型更高。笔者认为这可能是因为磁共振检查时近端小肠的扩张度相对更充盈，肠壁图像勾勒相对更精准，检测效能高。同时回肠末端为CD 好发部位，易反复受炎症刺激，即使疾病缓解时，肠壁水肿消退相对更慢，故而MaRIA 值偏高，检验肠道愈合效能相对偏低。

本次临床研究存在一些不足，为单中心的小样本研究，在纳入对象的一般资料上缺乏多样性。各类指标为单中心检测，若转运时间、温度等客观因素控制不佳可能对其产生影响。另放射医师在病灶的强化指标测量、肠壁厚度测量上有潜在性误差，故MaRIA 的计算受到放射医师经验及主观判断影响［14-15］，可能对研究结果产生一定影响。

随着克罗恩病治疗观念的发展，治疗目标深化为组织学愈合。笔者认为若能利用肠镜，结合小肠组织病理进行分析，有助于促进克罗恩病的早诊早治、及时监测、优化诊疗及疾病研究。此外，因MaRIA 可受到放射医师主观判断影响，笔者认为可通过影像组学，即利用算法从CD 患者的MRI 图像的特征信息中探寻并剥离出真正起作用的关键信息，建立模型，对CD 的疾病诊断、肠黏膜愈合情况进行初筛。这不仅能减轻临床影像医师工作量，也利于建立疾病分层管理和决策支持，符合“大数据”时代思想。同时也可以为克罗恩病的精准医学诊治铺垫基石，为精准医疗体系建立桥梁。

综上所述，MaRIA 均可较好诊断临床缓解的克罗恩病患者小肠黏膜愈合情况。MaRIA 评估临床缓解克罗恩病患者的近端小肠黏膜愈合效能较远端小肠相对更佳。