胶质母细胞瘤诊疗研究进展

陈谦学

0 引言

胶质母细胞瘤（glioblastoma,GB）是成人中枢神经系统中最常见的原发性恶性肿瘤，约占所有神经胶质瘤的57%，占所有原发性中枢神经系统恶性肿瘤的48%[1]。目前胶质母细胞瘤的标准治疗是以手术治疗为主，辅以术后同步放化疗和辅助化疗，但是患者预后仍然较差，1年生存率为40.6%，五年生存率仅为5.6%[2]。近年来为进一步改善患者预后，对胶质母细胞瘤进行了大量基础与临床研究，主要包括基于对胶质母细胞瘤基因图谱的深入认识对胶质母细胞瘤病理类型进行了重新分类，并进一步为精准治疗提供依据。多模态技术在显微神经外科中的应用，提高了胶质母细胞瘤的全切率。同时，靶向治疗、免疫治疗、肿瘤电场治疗等新型治疗手段也取得了一定疗效。本文将对胶质母细胞瘤诊断与治疗的最新研究进展进行述评，为胶质母细胞瘤的临床诊疗提供指导。

1 胶质母细胞瘤诊断

1.1 病理诊断

2021年6月底，世界卫生组织发布《中枢神经系统肿瘤分类（第五版）》（以下简称《第五版》）[3]，对《2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类第四版修订版》（以下简称《第四版修订版》）[4]进行更新与修改。《第四版修订版》认为对胶质母细胞瘤进行诊断须结合分子特征和病理学形态，并将其分为IDH野生型和IDH突变型，在组织学上这两种类型的胶质母细胞瘤都具有高级别星形细胞瘤病理学特征，包括微血管增生区和（或）局灶性坏死区。然而，在IDH野生型胶质母细胞瘤中，也存在几种特殊的组织学变异，例如，巨细胞胶质母细胞瘤包含高度多形性和多核的巨细胞；胶质细胞肉瘤具有高级别恶性星形细胞特征和肉瘤样间质化生；上皮样胶质母细胞瘤的特征是肿瘤细胞具有明显上皮样形态[5-6]。

IDH野生型胶质母细胞瘤多为原发性，没有可识别的前驱病变，病史短而预后差。而IDH突变型胶质母细胞瘤常伴有低级别星形细胞瘤病史，这类患者约占全部胶质母细胞瘤患者的10%，一般预后较好[7]。除了IDH突变状态外，有大量证据表明，其他遗传和表观遗传变化提示了这两个亚群发病机制的差异。例如，IDH野生型胶质母细胞瘤通常更多地出现表皮生长因子受体扩增、TERT启动子突变和PTEN缺失。因此，由于IDH突变型胶质母细胞瘤与IDH野生型胶质母细胞瘤具有不同的驱动基因、分子特征以及临床预后，《第五版》将IDH突变型的胶质母细胞瘤更改为星形细胞瘤、IDH突变型、WHO Ⅳ级，不再定义为胶质母细胞瘤[3]。

此外，《cIMPACT-NOW更新3》指出：WHOⅡ～Ⅲ级的IDH野生型弥漫性星形细胞瘤若发生EGFR扩增、第7号染色体整体获得伴第10号染色体缺失、TERT启动子突变等分子表型突变的情况，其生存期就会较其他类型的WHOⅡ～Ⅲ级弥漫性胶质瘤显著缩短。这类弥漫性星形细胞瘤可称为“具有胶质母细胞瘤的分子特征”[8]。在《第五版》中，此类成人型弥漫性星形细胞瘤分类归为胶质母细胞瘤、IDH野生型、WHO Ⅳ级。

随着对胶质母细胞瘤发生发展机制认识的不断丰富，分子分型愈加精准，胶质母细胞瘤的治疗将会有更多的思路。

1.2 影像诊断

磁共振成像在胶质母细胞瘤的诊断中具有重要价值，典型的图像特征为强化的坏死样肿块，周围环绕无强化的异常信号。此外，出血、囊性变或多中心强化也是常见的影像学表现。多种MRI序列的应用同样可以协助诊断，动态敏感对比磁共振（DSC-MRI）测量脑血容量（CBV），CBV可以用于胶质母细胞瘤与其他肿瘤类型的鉴别，也可用于鉴别放射治疗和免疫治疗引起的假性进展。磁共振波谱成像（MRS）可以检测胶质母细胞瘤内代谢物浓度的变化，典型表现是胆碱显著升高，而N-乙酰天冬氨酸减少[9]，近来，MRS也用于鉴定肿瘤代谢物2-羟基戊二酸，从而预测胶质母细胞瘤IDH的状态[10]。而使用影像学手段术前预测分子生物标志物能为胶质母细胞瘤术前诊断提供更好的依据。

2 胶质母细胞瘤治疗

2.1 手术治疗

手术是胶质母细胞瘤治疗的重要手段，在解除肿瘤占位效应的同时，还能为病理诊断获取组织并为进一步治疗提供依据，且胶质母细胞瘤患者的生存时间与肿瘤切除程度密切相关，这就要求尽可能多的切除肿瘤。然而，由于胶质母细胞瘤浸润性生长，边界不清，因此，如何实现最大安全范围内切除是手术治疗面临的主要挑战。为解决这一难题，目前术中导航、术中B型超声、荧光引导、术中MRI、术中唤醒等技术在手术中广泛应用。

神经导航被广泛应用于脑肿瘤手术，与弥散张量成像（DTI）、脑磁图（MEG）或功能磁共振成像（fMRI）相结合，帮助神经外科医生对肿瘤及大脑的功能区获得个体化的认识，以减少个体神经解剖变异及肿瘤占位造成的神经功能重塑所引起的干扰。但术中漂移是神经术中导航面临的重要问题，其与术中B型超声或者术中荧光相结合，可以取长补短，达到肿瘤的最大化切除，术中超声因具有成本低、操作简便、可反复性、受脑漂移影响小等优点，被广泛应用于胶质母细胞瘤的切除，但术中超声的敏感度较低[11]，准确率更依赖于医生的经验。此外，荧光引导技术是一种增强肿瘤边缘可视化的技术，术中利用荧光显影以增加肿瘤切除的程度。5-氨基乙酰丙酸（5-Aminolevulinic acid，5-ALA）能被胶质母细胞瘤细胞特异性摄取，激发紫蓝光的肿瘤荧光可以区分肿瘤浸润区域，辨别肿瘤组织和正常脑组织，术中可更好地保护正常脑组织，提高肿瘤切除率。此外，在临床试验中发现，使用术中荧光的患者6个月PFS为46%，而传统白光显微手术的PFS为28.3%[12]。但术中荧光也存在缺陷，即无法准确地判断脑功能区及神经束走向、成本高并对专用设备要求较高。除上述技术外，还可以使用术中神经电生理监测技术，对患者的基本运动及感觉功能进行实时监测，而在对功能区胶质母细胞瘤进行切除时不断进行电刺激，试探切除部位与功能区的距离，从而在保证神经功能的前提下最大程度切除肿瘤。在有条件的情况下可开展清醒开颅术，术中可以使用皮层电极进行运动和语言定位，并且可以获得良好的长期功能。

目前胶质母细胞瘤手术的切除范围尚存一些争议，如相比于考虑肿瘤切除的百分比，是否更应关注残余肿瘤组织的绝对体积等。考虑手术切除范围是影响预后的重要因素，尽可能的全切胶质母细胞瘤十分必要，而预防术后出现新的永久性神经功能障碍应优先于切除程度。

2.2 放疗

放疗一直都是胶质母细胞瘤治疗的重要手段。目前的放疗方案主要是与替莫唑胺联合，总剂量60 Gy，2 Gy/6 w。同时为避免同步化疗期间所引起的放射性脑坏死，不建议使用大于60 Gy的照射剂量。总剂量40 Gy，2.67 Gy/3 w的低分割放疗与传统的方法具有相似的生存预后，低分割放疗联合替莫唑胺使患者总生存期有一定的改善[13]。因此，这种方案可能更适用于不适合常规长程放疗的老年患者。

2.3 化疗

标准的化疗包括放疗期间同步使用替莫唑胺（每天75 mg/m2），然后再进行6周期的替莫唑胺辅助化疗（每天150～200 mg/m2，d1～5，每28天为一周期）[14]。MGMT在DNA修复活性中发挥重要的作用，对于一般状况良好且MGMT启动子甲基化的患者，同步放化疗与辅助替莫唑胺是首选的治疗方案。国外有研究发现，长程或剂量密集的替莫唑胺方案没有使患者有更多的获益，反而会由于药物的毒性会影响到患者的生活质量[15]。但有国内的研究者发现，与替莫唑胺标准治疗相比，术后早期替莫唑胺化疗联合标准治疗显示出更好的疗效，说明通过改变给药时间及给药剂量，可以让患者从中获得更大的益处[16]。本研究团队认为，国内的研究结果可能更接近中国人的实际情况，如与国外胶质瘤患者基因型的差异，都可能是产生结果差异的原因。

目前，二线化疗尚没有统一的标准治疗方案，对GBM患者的疗效仍不确定。近年来新发现一些分子标志物，这些标志物与患者的预后及放化疗敏感度高度相关。以这些标志物为依据，进一步细化患者的分组，实现更精准的化疗，可能为二线化疗药带来新的临床应用价值。

2.4 靶向治疗

新一代测序技术的进步使人们对胶质母细胞瘤的分子基础和基因组的全貌有了更深入的认识。在IDH野生型胶质母细胞瘤中，通常伴有PI3K/mTOR通路调控异常、PTEN缺失、PIK3CA突变或PIK3R1突变，但是目前相关的靶向药物尚未显示出相应的疗效。西地尼布是在贝伐单抗之后出现的一种新型的针对VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，无论是单药治疗还是联合洛莫司汀治疗复发性胶质母细胞瘤，均无明显生存获益，说明针对VEGF的单药靶向治疗在未区分的患者中发挥的治疗作用有限。基因融合在胶质母细胞瘤中的发生率高达50%，主要包括FGFR、MET和NTRK融合，罕见的EGFR、ROS1和PDGFRA融合[17]。拉罗替尼、恩曲替尼等NTRK酪氨酸激酶抑制剂已经获得FDA的批准，用于NTRK融合的实体肿瘤患者，且使该类胶质母细胞瘤患者具有一定获益[18]。

尽管到目前为止许多靶向治疗的试验还没有显示出显著的疗效，但更加精准的分子标志物将会为未来提供更多的治疗选择。提高对潜在分子标志物的认识和了解将为联合治疗策略提供指导，因此需要设计更加合理的临床试验来提高评估新型靶向治疗的疗效。

2.5 免疫治疗

免疫治疗目前在多种实体肿瘤中发挥了重要的作用，但是在胶质母细胞瘤中的效果欠佳，仍在探索之中。目前，新的免疫治疗方法包括疫苗治疗和免疫检查点抑制剂，对于胶质瘤的治疗具有重要的意义。

Rindopepimut（曾用名CDX-110）是一种肽类肿瘤疫苗，靶点为EGFRvⅢ（表皮生长因子受体缺失性突变），然而随机、双盲、3期ACT Ⅳ试验发现该疫苗不能延长新诊断胶质瘤患者生存时间[19]。此外，树突状疫苗DCVax-L与替莫唑胺联合辅助治疗的随机3期试验的早期结果显示，中位生存时间比单独使用标准治疗延长了8个月[20]。还有疫苗正处于临床开发早期试验阶段，靶标包括IDH或多肽疫苗等。

目前免疫检查点抑制剂的主要靶点是PD-1/PD-L1和CTLA-4，相关药物已经开始在胶质母细胞瘤中进行临床试验，但治疗效果不理想。近来一项Ⅲ期临床试验发现，复发性胶质母细胞瘤患者使用纳武单抗与贝伐单抗的中位总生存期相当，但是纳武单抗并未改善复发性胶质母细胞瘤患者的生存期[21]。随后一项Ⅱ期临床研究发现对于可手术切除的复发性GBM，术前使用PD-1单抗的患者（新辅助疗法）较术后辅助使用者OS显著延长，并且胶质母细胞瘤的免疫微环境得到显著活化，说明免疫抑制剂的使用时间可能与疗效有关[22]。其他免疫检查点抑制剂的临床研究仍在进行中。

2.6 电场治疗

肿瘤治疗电场（tumor-treating fields,TTF）是在肿瘤的局部解剖区域交替放置非侵入式换能器阵列产生的低强度中频交变电场（1～2 V/cm，100 kHz～1 MHz）。TTF能干扰快速增殖GBM细胞的有丝分裂过程，从而诱导细胞死亡。一项随机Ⅲ期临床试验（EF-14）纳入新诊断的695例GBM患者，其中TTF联合替莫唑胺组466例，单独替莫唑胺组229例。研究结果显示，TTF联合替莫唑胺组较单独使用替莫唑胺组的中位无进展生存期从4个月提高到6.7个月，而中位总生存期从16.0个月提高到20.9个月。五年生存率，也从5%提高到13%，并且无明显不良反应[23]，但是该临床试验中非盲设置以及延迟的随机化时间点都使得结论受到争议。目前，国家卫生健康委员会新发布的2018版《脑胶质瘤诊疗规范》中推荐其用于新发的GBM（1级证据）[24]。

3 小结

综上，随着对胶质母细胞瘤分子水平上的进一步认知，分子病理诊断的引入及持续更新为胶质母细胞瘤患者的精准诊断与治疗提供更加充分的依据。近年来随着多种治疗技术的发展，多模态诊疗技术的使用，对复发和进展期胶质母细胞瘤显示出新的希望，可能给患者带来更好的治疗效果。在未来，多靶点和多疗法联合应用仍将是胶质母细胞瘤诊疗的热点方向。