高频重复经颅磁刺激改善甲基苯丙胺成瘾者的渴求和决策障碍

王文娟 王立金 沐林林 朱 琳 丁冬艳 焦东亮 凌 强

1.蚌埠医学院心理卫生学院，安徽 蚌埠 230030；

2.蚌埠强制隔离戒毒所，安徽 蚌埠 230030

甲基苯丙胺（methamphetamine，MA）是一类新型毒品，俗称冰毒，是一种具有精神活性的毒品，合成方法简单且价格低廉，服用后使人亢奋、躁动，具有精神依赖性强、认知功能损害明显、可导致精神病症状等临床特点，且具有严重的、不可逆的神经毒性损害作用，长期滥用会引起大脑结构和功能的改变［1-2］。2018年中国毒品形势报告显示，冰毒已成为我国滥用人数最多的毒品，长期滥用及成瘾已成为世界严重的公共卫生问题和社会问题，对当前的禁毒和药物滥用防治工作带来严峻挑战。成瘾的神经机制和有效治疗方案是目前迫切需要研究和解决的两大问题。

药物渴求（drug craving）是药物成瘾患者典型的行为特征之一，表现为强烈的获得和吸食毒品的主观冲动，甚至在戒断一段时间后，在面对压力或与药物使用相关的环境线索都会激发出来对毒品的渴求［3］。渴求是强迫性使用药物的关键因素，对MA的渴望涉及前额叶皮层、伏隔核和前岛叶的激活，类似于对可卡因、鸦片和酒精等其他成瘾物质的渴望［2］。研究显示，MA依赖者对MA的渴望，可能是戒断困难和导致复发的风险因素［4］；同时MA依赖者存在决策障碍，表现为以长期的生理、心理和社会功能损失为代价，选择立即吸食毒品所带来的快感，这可能是成瘾者戒断困难和复吸的根本原因［5］。纵观中外关于成瘾的研究发现，MA滥用者都会出现不同程度的决策障碍（decision-making deficits）［6-8］，这可能是吸毒的诱因，也可能是药物使用导致的表现。渴求导致难以对药物依赖行为模式有效控制，甚至不惜以损失其职业、家庭和生活幸福为代价，换取对药物渴求的即时满足，目前认为行为选择缺陷是其重要原因之一，即对于立即奖赏的渴求和对远期结果的漠视［9］。此外，成瘾药物会造成前额叶的功能抑制，进一步削弱对于冲动系统（impulse system）的对抗作用，最终造成部分药物依赖患者不计后果的觅药行为［10］。

因此，降低渴求可能是防止MA依赖者复发的一种有效方法，针对前额叶皮质的重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）可以减少不同类型药物成瘾的渴望［11］。rTMS技术基于电磁转换的原理，在颅外对大脑特定部位进行刺激，从而影响功能相关皮层的神经细胞活动［12］。国内外将rTMS应用于物质依赖和精神障碍的研究发现，在戒除烟瘾、酒精依赖等成瘾问题上取得了一定的效果［13-14］，对精神障碍疾病如躁狂和抑郁障碍的治疗有成效［15-16］。rTMS疗法已被美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）批准用于治疗难治性抑郁症［17］。研究表明背外侧前额叶皮层（DLPFC）的rTMS可影响与药物成瘾有关的过程，使用rTMS治疗后可降低渴求［18-19］。采用低频rTMS刺激左侧DLPFC，可能通过抑制前额叶皮层或间接激活参与渴望的皮层下区域而增加渴求［20］，rTMS治疗对MA成瘾的干预还在探索阶段，目前主要采用对症治疗和心理行为干预。

本研究以MA成瘾者为研究对象，采用爱荷华博弈测验（iowa gambling task，IGT）和视觉模拟标尺（visual analogue scale，VAS）评估高频rTMS治疗前后认知决策和渴求，为开展rTMS治疗MA成瘾提供实践和理论依据，为戒除及康复方案提供更加科学合理的干预手段。

1 对象和方法

1.1 对象

研究对象均来自蚌埠强制隔离戒毒所自愿接受戒毒的MA成瘾者，入选标准：符合DSM-V（diagnostic and statistical manual of mental disorders V）苯丙胺类药物依赖诊断标准；既往无任何符合DSM-V轴Ⅰ诊断的精神障碍；年龄18~49岁，均为男性；小学以上文化程度；使用苯丙胺类物质时间为1年以上；累积使用苯丙胺类物质剂量达到50 g以上；听力及视力正常，或矫正后处于正常范围。排除标准：既往患神经系统疾病者；反社会性人格障碍和边缘性人格障碍者；除烟草、咖啡、社交性饮酒外的其他物质成瘾者；艾滋病毒（HIV）检测阳性患者。MA成瘾者随机分为MA实验组和MA对照组。所有研究对象由本人签署知情同意书，本研究得到蚌埠医学院伦理委员会审核批准，伦理审批号为：伦科批字［2020］第072号。

1.2 研究工具

1.2.1 一般情况调查表 采用自编量表，包括年龄、教育程度、婚姻状况、吸食年限、成瘾时间及用量、戒断次数、是否色盲等条目。

1.2.2 IGT 利用神经心理学实验范式，MA实验组和MA对照组分别执行IGT，分析比较两组被试在治疗前后行为反应模式的差异。在任务开始前，被试不知晓纸牌中奖励、惩罚的数量和惩罚频率等情况，只被告知每次任意从4副纸牌（A、B、C、D）中选择1张，目标是赢取尽可能多的金钱。每叠牌40张，每次从中抽取1张，在屏幕上都会出现并得到有关输赢的反馈。纸牌A每次奖励100元，但每10次中会有5次35~150元的惩罚；纸牌B每次奖励100元，但连续10次中有一次1 250元的惩罚；纸牌C每次奖励50元，但每10次中有5次25~75元的惩罚；纸牌D每次奖励50元，但每10次中有一次250元的惩罚。从长远来说，纸牌A、B是不利牌，而纸牌C、D是有利牌。实验任务正式开始之前，设置20次选择的练习。按照选择的先后顺序，可以将整个实验划分为5个模块（block），每个模块20次。IGT的数据分析主要使用净分数，被试在每个模块中选择的有利牌的次数减去选择的不利牌的次数，即净分数=（C+D）﹣（A+B）。比较净分数及其在5个模块中的变化趋势，可以分析出被试在收益-损失情境下的决策特点及其策略调整情况，观察被试的总体选择趋势。实验任务程序均使用E-Prime编写，通过19寸液晶显示屏呈现。

1.2.3 VAS 用于评定物质依赖者的心理渴求强度。其中，视觉模拟尺的范围为0～10分，“0”代表没有渴求，“10”代表极度渴求。采用10 cm长的直线，在直线上相应部位作记号，从“没有渴求”端至记号之间的距离即为渴求评分分数。被测者在进行自我评定前观看3 min自动播放的图片，图片库由吸毒图片、毒品图片和吸毒工具等图片编制而成，观看结束再根据其感受程度评分并进行记录。

1.2.4 rTMS 筛选符合入组条件的MA成瘾者，MA实验组进行rTMS刺激，MA对照组进行rTMS伪刺激。MA实验组：本研究rTMS的治疗参数参考Bolloni［19］和上海精神卫生中心治疗苯丙胺类依赖的研究，使用依瑞德公司生产的CCY-Ⅰ型经颅磁刺激仪进行rTMS治疗。刺激参数：治疗时，要求患者全身放松，首先确定标记点，刺激部位为DLPFC，线圈中心垂直放置在标记点上方，即线圈正面放在所选取的DLPFC部位并与头皮相切。刺激频率为10 Hz，刺激个数为20个，刺激时间2 s，间隔时间30 s，重复次数20次，治疗时间为11 min，治疗1次共400个刺激。磁场强度为100%运动阈值。治疗方案：1周3次，隔天1次，周末休息不进行治疗。4周为1个疗程，共治疗12次。MA对照组接受伪刺激治疗，线圈与头皮呈90°，不产生磁场，其他参数同实验组。指标测定时间：分别于干预前和干预4周后测定研究对象的决策和渴求。

1.3 统计分析

使用SPSS 22.0统计分析软件进行数据处理与分析，计量资料均采用均值±标准差（±s）表示，采用描述性统计、独立样本t检验和卡方检验对数据进行分析，检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 入组的MA成瘾者一般人口学资料

最终纳入64例研究对象，均为男性；MA实验组34例，入组时年龄25~48岁，平均（33.73±7.42）岁，受教育程度（7.80±2.55）年，使用MA 5年以上者20例，占58.8%；MA对照组30例，入组时年龄21~46岁，平均（34.62±5.62）岁，受教育程度平均（8.93±2.93）年，使用MA 5年以上者18例，占60%。

2.2 MA实验组和MA对照组在rTMS治疗前和治疗后的渴求得分、IGT净分数的比较

MA实验组和MA对照组在治疗前VAS评分差异无统计学意义（t=－0.20，P=0.84），MA实验组和MA对照组在治疗前的IGT净分数总分和5个模块的净分数均差异无统计学意义（t=1.03，P=0.308；t=0.83，P=0.412；t=0.66，P=0.514；t=－0.46，P=0.650；t=1.67，P=0.177；t=0.70，P=0.487）。在高频rTMS治疗4周后，MA实验组的VAS评分较治疗前显著降低，和MA对照组治疗前后的分数差值相比，差异有统计学意义（t=2.02，P=0.048），IGT整个实验过程净分数总分和第2，4，5模块的净分数较治疗前显著增高，在治疗前后净分数差值上和MA对照组相比，差异有统计学意义（t=2.62，P=0.011；t=1.00，P=0.039；t=3.08，P=0.003；t=2.79，P=0.007），而在第1，3个模块的净分数和治疗前相比差异无统计学意义（P>0.05）。见表2和图1。

图1 MA实验组和MA对照组在治疗前及治疗后IGT净分数的比较

表1 MA实验组和MA对照组的一般资料情况

表2 MA实验组和MA对照组基线时及治疗后渴求评分和IGT净分数的比较

3 讨 论

MA可以造成颞叶、枕叶、额叶、岛叶灰质体积减少，促进多巴胺神经元末端多巴胺的释放，对MA产生精神和生理依赖、成瘾导致心理渴求，从而使MA成瘾者反复戒断和复吸。本研究在DLPEC区使用高频rTMS治疗成瘾者，经过4周12次治疗后实验组渴求评分比治疗前显著降低，这和多项研究结果基本一致。利用经颅磁刺激技术对吸毒平均10多年的MA成瘾者进行治疗，发现会明显降低成瘾者的复吸欲望，连续的治疗能成功降低机体对药物的渴求度［21-22］；另外使用rTMS治疗可卡因的渴求研究也证实，可降低对药物的渴求［18-19，23］。rTMS治疗基于电磁感应原理，利用变磁场产生感应电流刺激，影响功能相关皮层神经元动作电位、血流量和新陈代谢，从而可能降低对药物的渴求。

决策是人类的高级认知功能之一，IGT在成瘾人群决策功能的研究中，是常用的一种模拟现实决策的试验任务，将时间维度和结果维度结合起来，重点考察在短时的获益和长期的损失之间个体如何抉择，较好地模拟了药物成瘾者的现实决策过程。研究发现MA长期滥用会造成广泛认知功能损害，特别是认知决策方面［7-8］，损害的可能机制是MA滥用引起丘脑、扣带回、岛叶灰质和颞叶海马等大脑结构的改变，会通过神经生理机制对多巴胺能、5-羟色胺能神经元导致持续性损伤，引起神经递质的紊乱和损伤，使工作记忆受损，导致病人在任务上不能做出正常的决策。本研究显示，实验组在高频rTMS治疗后决策能力有所改善，和目前的研究一致［5］。这也提示MA滥用者基于远期结果进行选择的神经机制仍然较弱，易受毒品诱惑而复吸，因而促进其认知功能的恢复可能成为戒毒、抵抗复吸的有效策略。

综上所述，MA成瘾者具有较差的认知决策功能，对毒品存在渴求，容易导致复吸。高频rTMS治疗后有所改善，由于观察时限较短，不能确定物质滥用与认知决策之间的因果关系，未来研究应进一步探讨MA依赖与认知决策的因果关系，长时间观察药物戒断后认知决策的变化规律及其与心理渴求之间的关系。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突