药物治疗梅尼埃病有效性及安全性的系统评价/Meta分析再评价

王晶晶吴子明张迪张佳梁张亚男汤勇*

1长春中医药大学附属第三临床医院（长春 130118）

2中国人民解放军总医院（北京 100036）

3长春中医药大学临床医学院（长春 130117）

梅尼埃病（Meniere’s Disease,MD）是一种以内耳膜迷路积水为主要病理特征的特发性内耳病，表现为发作性眩晕、波动性听力下降、耳鸣及耳闷胀感。MD长期反复发作严重影响患者的生活质量及身心健康，有研究表明，MD患者抑郁症的发病率近50%[1]，因此临床干预预防和控制发作尤为重要。因病因未明，医患在临床治疗中面临多种选择，药物治疗是目前控制MD发作的主要方式之一，但药物控制病情的有效性仍受质疑，因药物的毒副作用所致的并发症也为医患所忧虑。MD治疗的国际共识及指南推荐将利尿剂、倍他司汀作为一线药物以控制眩晕、减少发作频率，鼓室内注射类固醇激素作为二线治疗缓解症状，而鼓室内注射庆大霉素作为破坏性治疗以根除眩晕[2,3]，但临床研究结论颇具争议。目前国内外已有多项关于药物治疗MD疗效的系统评价（Systematic reviews,SR）/Meta分析，但结论各异，尚缺乏系统性评估。本研究以AM‐STAR 2条目、PRISMA清单及GRADE分级对药物治疗MD疗效的SR/Meta分析进行再评价，以期为相关临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除

纳入标准：（1）已公开发表的与药物治疗MD相关的Meta分析或系统评价；（2）结局指标需包含药物治疗的有效性和/或安全性；（3）仅纳入中/英文研究，不限制SR/meta分析纳入原始研究的研究类型及对照组的干预措施。

排除标准：（1）非SR/meta分析，或SR的计划方案；（2）纳入人群并存其他疾病；（3）干预组为非药物治疗；（4）其他：无法获取全文，非中文/英文文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索英文数据库Pubmed、OVID、The Cochrane Library、Webscience、Embase，中文数据库知网（CNKI）、万方（WanFang）、中国生物医学文献数据库（CBM），筛选MD药物治疗相关的SR及Meta分析，检索时限为数据库建库至2021年07月26日，并审查补充纳入研究的参考文献以确保检索全面。依据纳入标准以主题词+自由词方式拟定检索策略，由两名研究者独立采取以下检索式进行文献检索：（1）中文检索式：主题:(梅尼埃病+美尼尔病+美尼尔氏综合征+美尼尔综合征)*主题:(meta分析+荟萃分析+系统评价+系统综述+整合分析+元分析)*主题:(药物治疗+利尿剂+噻嗪类+氢氯噻嗪+乙酰唑胺+呋塞米+速尿+倍他司汀+激素+糖皮质激素+类固醇激素+地塞米松+甲泼尼龙+甲基泼尼松龙+甲强龙+庆大霉素)；（2）英文检索式：('drug therapy'OR'pharmacotherapy'OR'medication'OR'diuretic'OR'Hydrochlorothiazide'OR'Hydrodiuril'OR'Hypothiazide'OR'acetazolamide'OR'acetazolae'OR'Acetadiazol'OR'Lasix'OR'Frusemide'OR'Frusemid'OR'Fusid'OR'Furantral'OR'Betahistine'OR'Aequamen'OR'steroid hormone'OR'Corticos‐teriods'OR'Sreroid Hormones'OR'Dexamethasone'OR'Dex'OR'DXM'OR'Dexamethasonum'OR'Methylprednisolone'OR'Medrol'OR'Metipred'OR'Gentamicin'OR'Garamycin'OR'Gentamycins')AND('meta analyses'OR'meta-analysis'OR'systematic review'OR'clinical trial overview'OR'meta-analysis'OR'meta-analyses'OR'metaanalysis')AND('Me‐nieres Syndrome'OR 'Menieres Disease'OR'Ménière Disease'OR'Ménières Disease')；依据不同数据库调整检索式。

1.3 文献筛选与资料提取

将获取的文献导入EndNote X8，剔除重复后，两名研究者依据纳排标准，独立进行文献筛选及数据资料提取，第三名研究者协助判断，以评估决定是否纳入。资料提取内容包括：第一作者、发表年份、国籍、纳入研究类型、纳入原始文献量、原始研究样本量、干预及对照措施、结局指标、质量评价工具、主要结论等。

1.4 纳入研究质量评价

依据研究问题提前制定质量评价计划，并对拟参加评价的研究者进行培训，质量评价各部分均由2名研究者独立完成并交叉核对。

1.4.1 方法学质量评价

采用AMSTAR 2量表[4]对纳入文献的方法学质量进行评价。AMSTAR 2包括16个条目，评价结果包括是（Y）、部分是（PY）、否（N）。其中2、4、7、9、11、13和15为关键条目，余为非关键条目，依据是否符合条目内容将可信度评为高、中、低或极低。

1.4.2 报告质量评价

采用PRISMA声明[5]对纳入研究的报告质量进行评价。该声明包含27个条目，根据研究是否作出报告评分，“完全报告”1分，“部分报告”0.5分，“未报告”0分。21～27分“报告相对完全”为高质量；15～21分“报告有一定缺陷”为中等质量；＜15分“有相对严重的信息缺失”为低质量。不同条目报告完整度≤50%为报告信息缺失。

1.4.3 证据质量评价

采用GRADE系统[6]对纳入研究结局指标的证据质量进行评价。GRADE分级包含5个降级因素：局限性、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚；分为高级、中级、低级、极低级4个等级。预设随机对照试验（RCT）初始质量为高级，降1级为中级，降2级为低级，降3级为极低级。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

检索共获取文献2681篇，经除重、初筛、二次筛选，最终将16篇研究纳入分析，其中11篇内容包含meta分析[9-12,14,16,18-22],3篇包含网状meta分析[9,10,16]。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow diagram of literature screen process

2.2 纳入文献基本特征

研究纳入2003-2021年间发表的文献共16篇，其中英文文献14篇，中文文献2篇，8篇只纳入研究类型RCT的原始研究，余包含其他观察性研究。纳入原始文献量1-49篇，原始研究样本量220-2344例。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic information of the included studies

2.3 纳入文献质量评价

2.3.1 方法学质量评价

结果显示，16篇文献中3篇可信度低，另13篇可信度极低。所有纳入研究均强调了“由两人独立完成文献筛选”，均未能“提供排除文献的清单”，5篇研究问题及纳入标准对PICO要素描述不全，仅4篇研究提前注册并发表了研究计划，5篇未调查偏倚风险对总效应的影响，5篇未调查异质性来源，并分析其对研究结果的影响，13篇未提及“纳入研究的资金来源”。纳入文献AMSTAR 2方法学质量评价结果见表2。

表2 纳入研究AMSTAR 2方法学质量评价结果Table 2 Methodological quality results based on AMSTAR 2 of the included studies

2.3.2 报告质量评价

结果显示纳入研究得分7.5-26.5分，平均分为18.2分，无1篇完全符合PRISMA条目要求。16篇文献中6篇为“高质量”，6篇为“中等质量”，4篇为“低质量”，报告符合率为100%的仅有3项，分别为“标题”“理论基础”“结论”，存在的主要问题为多数研究未提前计划及注册研究方案（11篇未提及），大多研究归因于原始研究局限未能描述并进行亚组分析或敏感性分析（11篇未提及）。评价结果显示以下5个条目存在报告缺失：条目5：方案与注册（31%）；条目12：单个研究偏倚风险评估（50%）；条目16：其他分析（34%）；条目19：研究内部偏倚风险（47%）；条目23：其他分析（31%），余报告完整度均较好。纳入文献PRISMA报告质量评价结果见表3。

表3 纳入研究基于PRISMA(2009)声明报告质量评价结果Table 3 Report quality results based on PRISMA(2009)statement of the included studies

上接表3

2.3.3 证据质量评价

16篇文献共涉及结局指标53项，结果显示1项证据级别为中级，29项为低级，另23项为极低级，主要降级因素为发表偏倚，其次为不精确性、研究局限性。纳入文献GRADE证据质量分级见表4。

表4 纳入研究GRADE证据质量评价结果Table 4 Evidence quality results based on GRADE classifications of the included studies

上接表4

3 讨论

MD发作可引起患者强烈不适，反复发作严重影响患者的身心健康，因此减少、控制和预防发作尤为必要。药物治疗为MD最常用的干预方式，常用药物包括利尿剂、倍他司汀、糖皮质激素、庆大霉素等。有研究总结MD膜迷路积水的病理机制与水盐代谢相关激素有关[23]，理论上利尿剂和糖皮质激素可干预调节水盐代谢平衡，ITS可破坏部分前庭暗细胞分泌功能[24]，改善内淋巴积水状态，倍他司汀可改善内耳血供以控制症状，但临床研究结局较之存在差异。基于大量MD药物治疗研究，近年来相关meta/SR亦增多，但因原始研究异质性大，所得结论并不确切。本研究以meta/SR再评价的方式，总结评论现有meta/SR质量及相关结局指标的可信度。

本文所纳入研究中，仅1项[7]分析了利尿剂的疗效。该研究AMSTAR评估可信度极低，PRISMA声明评价为中等质量，研究提示口服利尿剂可能有助于减少MD眩晕发作频率，但听力改善证据缺乏说服力。

2项研究[8,19]分析了倍他司汀的疗效，PRISMA声明评价均为高质量，AMSTAR评估一项研究可信度低[8]，另一项为极低[19]。Devantier L等人[19]仅纳入1项研究分析，结果提示无论高剂量或低剂量倍他司汀较安慰剂在MD患者症状改善方面均无显著差异，不良反应亦无明显差异。

12项研究[9-15,18,20-22]分析了鼓室内注射药物的疗效，6项[10,14,15,20-22]对比了ITG与ITS的效果，AM‐STAR评估均为可信度极低，PRISMA声明评价5项为高质量，1项为低质量，其中3项[20-22]提示ITG眩晕控制效果优于ITS，2项[10,14]提示二者无显著差异，1项[10]提示ITS听力改善优于ITG，另有5项[14,15,18,20-22]提示二者对听力影响无显著差异；4项[9,10,13,18]研究涉及ITS/ITG对比安慰剂治疗MD的疗效，PRISMA声明评价均为高质量，除1项研究[13]质疑ITS有效性（AMSTAR评估可信度低），余均提示ITS/ITG疗效优于安慰剂（AMSTAR评估1项[9]可信度低，另2项[10,13,18]极低）。另有一项研究[12]提示ITG滴定对MD眩晕控制效果最佳，且前庭消融程度与眩晕控制或听力损失均无明显相关性。

仅1项研究[16]分析了药物联合治疗的疗效，AMSTAR评估该研究可信度低，PRISMA声明评价为高质量，研究提示ITS+高剂量倍他司汀可能为保持听力和控制眩晕的最佳药物治疗选择，联合用药优于单一用药。

6项研究拟定结局指标中包含了药物不良反应，但仅有3篇[8,9,19]研究结论提及，AMSTAR评估1项[8]可信度低，另2项[9,19]极低，PRISMA声明评价均为高质量。主要不良反应包括听力损失、鼓膜穿孔、耳内感染、胃肠道不适等，各药物不良反应发生率无显著差异，药物与安慰剂相比亦无明显差异。

综其所述，ITS、ITG治疗MD具有一定优势，可减少眩晕发作频率、控制眩晕，ITS可一定程度改善听力，口服利尿剂及倍他司汀疗效较安慰剂无显著差异，各类药物相比于安慰剂不良反应发生率亦无显著差异，这与临床实践经验有所不同。关于其他结局指标，纳入研究在结论中未详细提及。研究纳入的16篇文献均未得出肯定结论，均强调药物疗效尚需进一步研究证实。由于相关SR/Meta分析方法学质量、报告质量参差不齐，证据强度低，因此需谨慎看待结果。

关于结论的局限性，原始研究药物用法用量、结局指标等差别明显，研究间异质性大，仅有部分数据可定量合成，余仅能按原始研究结论进行描述性分析；部分研究纳入原始文献量少，或原始研究自身样本量少，合并后效应值过小或异质性过大，均可影响结果的可信度。另外，本研究仅描述性分析了纳入研究的结果，未进一步进行网状meta分析比较不同药物间的疗效差异，无法明确结论。

4 结论

基于AMSTAR 2、PRISMA质量评价及GRADE分级，本研究结果显示现有药物治疗MD疗效的SR/Meta分析方法学质量、报告质量及结局指标证据质量均较低，未来研究应严谨设计，公正客观的发表结果，确保研究高质量，SR/Meta分析应计划并注册方案信息，规范实施研究，撰写成文，以保证SR的报告质量及报告透明度。

详细数据信息见链接https://kdocs.cn/l/coQgf‐JOgRzXS。