双膦酸盐治疗骨纤维结构不良骨痛的研究进展

一、概述

骨纤维结构不良 (fibrous dysplasia，FD) 是一种罕见的先天性骨病，由 GNAS 基因 (鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，α 刺激活性多肽) 突变所致

，主要的组织学特征是异常增殖的纤维组织和编织骨取代了正常骨

。FD 的临床表现具有异质性：有些患者症状轻甚至无症状，通常因偶然体检而发现，有些则表现为严重损害如骨痛、畸形等

。FD 可能是单独的骨骼疾病，也可能是 McCune-Albright 综合征 (McCune-Albright syndrome，MAS) 的一部分，MAS具有以下三联征特征：FD、内分泌系统功能亢进和 (或)咖啡色素沉着斑

。FD 的临床表现包括骨痛、病理性骨折、神经压迫 (例如有视力丧失和听力障碍的风险)、内分泌病变如周围性早熟、生长激素分泌过多、甲状腺功能亢进及罕见的新生儿库欣综合征

，大量患者并有肾磷酸盐消耗

。FD 还与骨肉瘤转化、胰腺黏液性肿瘤、肝腺瘤等多种恶性疾病相关，罹患甲状腺癌和乳腺癌的风险也会增加

。FD 患者多因出现骨痛等症状生活质量降低

，因此，骨痛是 FD 患者潜在药物治疗的最重要目标之一。

长期以来，双膦酸盐一直被认为是减轻恶性骨肿瘤患者严重骨痛的潜在有效药物

，阿仑膦酸还被证明可以减轻 Ⅰ 型复杂性局部痛综合征

和 Paget 病

的骨痛，有学者提出阿仑膦酸可以通过抑制骨吸收并诱导抗炎作用来减轻骨痛

。还发现了双膦酸盐的中枢和外周镇痛作用可能是由骨骼外机制介导的，例如抑制促炎症细胞因子神经肽 Y 和前列腺素

。因此，尽管尚未对双膦酸盐缓解骨痛的潜在作用机制进行进一步的具体研究，由于双膦酸盐具有抗破骨活性，且有研究证实其可修复 Paget 病的溶骨性病变并降低恶性骨病患者发生病理性骨折的风险，因此推测它们也可以缓解 FD 患者的骨痛以及增强骨强度。笔者回顾双膦酸盐缓解 FD 患者骨痛的治疗潜力，以及这些药物可能改善骨密度和病理性骨折的可能性。

“中和”是中国传统美学思想的主要标志之一。中国传统思想文化，不仅在哲学和伦理学上讲究“中和”，而且在美学和艺术上追求“中和”的审美境界和艺术理想。在美学和文艺中，中和之美是中国传统美学思想的主要特征，也是中国传统美学思想的辩证法思想的集中体现。中国传统美学思想强调音乐的中和之美。中国传统书法美学思想中的“中锋”范畴，不仅体现了中和之美，而且表现出中国传统美学思想的伦理型特质。

我有一个月没有见到他们了，现在我向他们走去时，心里开始想念他们了，我首先想到他们布置的十分有趣的那个不大的家，他们在窗前，在屋顶上，在柜子旁挂了十来个气球，我不明白这两个想入非非的人为什么这么喜欢气球，而且全是粉红的颜色。我想起来有一天坐在他们的沙发里时，不经意地看到了阳台上挂着三条粉红色的内裤，与气球的颜色几乎是一样的，我想这应该是萍萍的内裤。刚开始的时候，我还以为是三个气球，我差点要说阳台上也挂上气球了，好在我没有说出来，我仔细一看才知道那不是气球。

二、方法

系统检索了 CBM、Embase、PubMed、Cochrane Library、Springer、Science Direct、CNKI、万方、维普、中国科技论文统计与分析网、专利数据库等中英文数据库，以“双膦酸盐”“阿仑膦酸钠”“唑来膦酸钠”“利塞膦酸钠”“伊班膦酸钠”“依替膦酸二钠”“氯膦酸二钠”“骨纤维结构不良”“骨纤维结构异常”“MAS 综合征”为中文检索词，以“bisphosphonate”“alendronate”“zoledroni”“risedronate”“ibandronate”“etidronate”“clodronate”“Fibrous Dysplasia”“McCne-Albright syndrome”为英文检索词，进行主题、题名、关键词检索。选择了质量较高的文章 (表 1)，即包含研究设计和结果的详细信息 (研究设计、测量结果的方法)，具有最重要样本量的队列研究 (至少 5 例) 和随机对照试验的文章。对于展示有意义的案例报告，也例外涵括。但在有关罕见病的文献中，系统评价和荟萃分析中常用的质量标准无法匹配。

目前，股票、债券、基金、保险、信托、外汇等已经成为我国居民的重要金融资产，甚至房产、黄金、衍生金融工具和各种收藏品均成为理财的投资品种。［1］可见，我国对专业理财人员有着巨大的市场需求。具体到金融机构，以中国农业银行为例，大致需要对2 000万至3 000万个高净值客户提供个人理财服务，存在上万名理财人员的需求。［2］然而，严重缺乏的个人理财人才培养数量与巨大的市场需求形成鲜明的反差。因此，培养高素质的专业化的理财队伍成为当前的紧要任务。

三、双膦酸盐缓解 FD 患者骨痛的效果

少数接受其它治疗方案的患者也取得了优良的疗效。例如，1 例 22 岁的女性静脉滴注帕米膦酸 90 mg，4 次/ 4 周，接着口服阿仑膦酸 10 mg/ 天，骨痛缓解且尿Ⅰ 型胶原交联 N-末端肽 (urine Type Ⅰ collagen N-terminal peptide，U-NTX) 降低

。Lane 等

在接受帕米膦酸联合阿仑膦酸治疗或单独使用阿仑膦酸的 6 例成年患者中发现，疼痛视觉模拟评分 (visual analogue scale，VAS) 均可显著降低，但联合组可减缓骨吸收，而单独阿仑膦酸组无此作用。Majoor 等

在 30 例多发性 FD 患者中进行了一系列研究，观察到 80% 的患者接受奥帕磷酸治疗 (大部分通过静脉给药，小部分口服) 后骨痛水平降低，但没有完全消失。

2.随机安慰剂对照试验：已经有随机对照研究报道口服阿仑膦酸缓解骨痛的疗效结果

。在初始观察研究静脉给药的相同前提下，选择纳入骨量较高的 Paget 病患者。最终入组 40 例多发性 FD 患者随机接受 2 年阿仑膦酸或安慰剂治疗。成年人服用 40 mg/ 天，持续 6 个月，然后停药 6 个月，然后再重复 1 次服药周期；儿童可以根据体重服用较低的剂量。进行了 18 个月的意向性治疗分析，主要结局指标是 U-NTX 的变化，而骨痛是次要的结局指标。U-NTX 明显降低，但骨痛并未减轻。值得注意的是，该研究未以骨痛级别作为纳入标准，纳入患者的骨痛基线水平是中等的，VAS 评分 3 分，这可能是无法进一步减轻骨痛的原因。另一项口服利塞膦酸的随机对照试验已在 PROFIDYS 开展。在这项欧洲的多中心试验中，将骨痛水平设为纳入标准，受试者的骨痛基线平均为 VAS 评分5.7 分。41 例随机分为两组，分别服用 30 mg/ 天利塞膦酸或安慰剂，持续 2 个月，然后停药 4 个月，接着重复 1 次服药周期。完整的研究数据尚未发布，但据言论称利塞膦酸组 1 年的骨痛减轻效果与安慰剂组相同。

1.开放研究：1990 首次尝试使用双膦酸盐治疗 FD，而此时帕米膦酸静脉滴注是治疗 Paget 骨病最有效的方案，其通过靶向抑制骨吸收来改善骨痛和其它不良后果，Liens 等

推断其在 FD 患者内能起到相同的镇痛机制，因此进行了仅有 9 个病例的开放研究，成年患者接受了帕米膦酸静脉滴注 (180 mg/ 6 个月)，同时补充钙 (500～1500 mg/ 天) 和维生素 D (800～1200 IU/ 天)，结果发现了显著的影像学改善、骨痛减轻以及骨转换标志物 (bone turnover marker，BTM) 的降低。Chapurlat 等

进行病例量更大且随访更长的队列研究取得了相似的结果。58 例接受了静脉滴注帕米膦酸的治疗，成人 180 mg/ 6 个月，儿童和青少年 (占该队列的 30%) 每治疗周期 3 mg/ kg，平均随访 50 个月 (1～11 年)。使用 0～4 点的口头疼痛量表评估疼痛强度，第 1 个疗程后 FD 患者的疼痛强度明显降低了 41%，在多个治疗周期后均观察到了叠加作用(显著降低了69%)。与基线相比，BTM 如血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)，血清骨钙素 (osteocalcin，OC) 和尿 Ⅰ 型胶原交联 C-末端肽 (urine Type Ⅰ collagen C-terminal peptide，U-CTX) 显著降低。研究中没有设置预测疗效相关的基线水平，例如病变严重程度、年龄或骨转换水平。成人、儿童及青少年的结果相似。在 Parisi等

进行的另一项非随机开放研究中，7 例帕米膦酸静滴1 次/ 6 个月，也观察到了良好的结果，骨痛得到了明显缓解，BTM 相关指标也降低了。

在接受帕米膦酸静脉滴注的患者最多且随访时间最长的观察研究中

，有一半患者影像学征象明显改善，表现为溶骨性病变和 (或) 皮质增厚，与加拿大的一项儿科研究结果相似

。随访期间对髋关节受累患者进行重复测量，显示帕米磷酸治疗的患者髋部骨密度显著增加

。另外，7 例不同部位的 FD 成年患者，治疗后 1 年，病灶处的平均骨密度增加了 6.8%，而未患病区域增加了 2.6%

。但在 X 线片上没有看到明显的变化，表明至少在治疗后1 年内，骨密度对双膦酸盐的反应更敏感。唑来膦酸的研究没有报道放射学方面明显变化

。在阿仑膦酸的随机试验中，未在影像学上发现骨密度的改变

。尚未报道利塞膦酸 PROFIDYS 试验的影像学结果 (超过 3 年的随访)。上述影像学改变与使用双膦酸盐相关的骨折风险的影响尚未得到前瞻性评估。但 FD/ MAS 国际联合会最近发布了一项关于双膦酸盐分类治疗的临床指南，以规范双膦酸盐对FD 的治疗选择 (表 2)。

对于长江口，不仅长江上中游水库蓄水会对河口产生影响，而且在蓄水期，中下游沿岸地区大量引调水，也会对河口及上海市取用水有重要影响。所以，在枯水期需要控制沿江地区的引调水量。长江水库群蓄水影响问题，不仅仅是三峡等少数几座水库蓄水的问题，应该先从本地区水库蓄水和引调水控制着手，全流域统一协调和配合才能有效减轻水库蓄水对中下游的影响。

四、双膦酸盐对 FD 骨组织的影响

尽管大多数接受帕米膦酸治疗的患者骨痛明显减轻，但有一部分患者 (约 15%) 骨痛没有任何改善。还有一些患者，尽管最初治疗后骨痛得到缓解，但后期仍复发。在这种情况下，9 例接受平均 9 年 (0.5～16.0 年) 帕米膦酸治疗的患者因骨痛复发 (5 例) 和 (或) BTM 升高 (4 例)，而改用唑来膦酸治疗

，静脉滴注 4 mg/ 6 个月，以及钙和维生素 D 补充剂 (肾磷酸盐消耗者同时口服骨化三醇和磷)。骨痛复发的 5 例中，VAS 评分平均降低 60% (

=0.09)，血清 CTX 降低了 24% (

=0.23)，但 ALP 和 OC没有变化。

五、双膦酸盐治疗 FD 的安全性

表3 总结了双膦酸盐在治疗 FD/ MAS 中的不良反应。双膦酸盐在 FD 治疗中的安全性并不需要特别的担忧。研究发现大约 1/ 3 的患者在第一次静滴后出现短暂性发热；经缓慢滴注后，出现静脉刺激的患者也较少；经3 个疗程帕米膦酸治疗后，1 例 14 岁的 MAS 患者在肾脏磷酸盐消耗的情况下出现骨密度降低

。下颌骨坏死是使用双膦酸盐的潜在并发症。据报道，在接受高累积剂量双膦酸盐静滴的 76 例中，下颌骨坏死的发生率为 5.4%

。尚无小儿下颌骨坏死的报道。帕米磷酸治疗 FD 的研究报道了 2 例眼部炎症

，也曾在治疗其它疾病时有过类似报道

。有出现几例低钙血症的报道

。没有如双膦酸盐治疗骨质疏松般引起非典型股骨干骨折的相关描述。

六、讨论

两项口服双膦酸盐治疗 FD 的随机对照试验未能证明比安慰剂缓解骨痛更明显。因此，这两种口服药物阿仑膦酸和利塞膦酸，不建议用于治疗 FD。有关静脉滴注双膦酸盐缓解骨痛的证据已从观察研究中获得。无法确定报道的骨痛减轻纯粹是静滴类双膦酸盐与安慰剂作用对比差异较大，还是这些药物由于结构合效力不同因而对骨痛缓解有更重要的影响。一些随机安慰剂对照试验表明，在损害骨骼的其它疾病中，静脉滴注双膦酸盐比安慰剂更能减轻骨痛

，其中包括一项试验显示治疗 Paget 病时唑来膦酸静滴优于口服利塞膦酸治疗

，且在大多数观察研究发现可以增大双膦酸盐静滴的剂量以获得更好的疗效。的确，首次静滴帕米膦酸后观察到骨痛减轻约为 40%

，这与利塞膦酸随机试验中的安慰剂组反应相当。然而，继续帕米膦酸治疗可以使骨痛平均减少约 70%

，这表明更大的累积剂量具有累加作用。唑来膦酸可以使骨痛减轻60%

，比帕米膦酸更有效，同时在预防恶性骨肿瘤方面也更有效

。奥巴膦酸多次重复剂量治疗也可以使 80%的患者完全缓解疼痛

，仅建议给首次滴注后疼痛减轻不超过 50%～60% 的患者增加剂量，累积剂量越大也可能会引起更多的不良反应。其它类双膦酸盐高剂量或唑来膦酸治疗潜在的更好疗效必须与其引发的安全性问题相平衡。

FD 患者骨痛产生涉及的病理机制可能解释双膦酸盐治疗骨痛的作用。研究表明破骨细胞诱导的酸化环境可引起骨痛。一些感觉神经纤维表达酸感应离子通道，包括香草酸瞬时受体亚型 1 (transient potential vanilloid receptor1，TRPV1) 和酸敏感离子通道亚基 1、3 (acid-sensing ion channels subunit 1、3，ASIC1、ASIC3) 在 pH 3～4 (破骨细胞骨吸收时产生的细胞外 pH) 时激活

。双膦酸盐能诱导破骨细胞凋亡，因此减弱了酸化反应进而缓解骨痛。BTM 可用来反映 FD 患者对双膦酸盐治疗的敏感度，并确定治疗剂量和持续时间

。然而，该研究表明骨痛缓解与BTM 降低无明显关系。同样，其它研究也认为 BTM 不能预测骨痛反应

。骨痛与 BTM 等生化指标之间缺乏关联，也因其水平随年龄增强和 BTM 随年龄降低而呈负相关

。根据良好的临床实践表明，在开始静脉滴注双膦酸盐治疗之前，应确保患者血钙、25-羟维生素 D 和肾功能正常，且应至少提前几个月处理肾性膦酸盐消耗的情况。建议提前进行牙科评估，以降低颌骨坏死的风险。

总之，如 FD/ MAS 国际共识近期的最佳治疗指南

所述，建议使用静脉滴注双膦酸盐治疗 FD 的持续性、中度至重度骨痛，不建议任何剂量口服双膦酸盐治疗骨痛。静脉给予帕米膦酸和唑来膦酸可以被同等考虑 (表 3)。应根据镇痛的需要和对先前剂量的反应确定剂量和给药间隔。

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