替雷利珠单抗联合顺铂化疗方案对中晚期非小细胞肺癌患者免疫功能及预后的影响

江 红，王号号，毛红森

（徐州市贾汪区人民医院肿瘤放化疗科，江苏 徐州 221011）

肺癌是以侵袭及转移为主要特征的呼吸系统恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80% ～85%[1]。NSCLC 患者早期并无典型的症状，多数患者确诊时病情已进展至中晚期，错失了最佳手术时机[2]。现阶段临床对于中晚期NSCLC 多采用以化疗为主的综合手段治疗，能延缓患者病情的进展，延长生存时间[3]。顺铂是临床常用的化疗药物，虽能在一定程度控制肿瘤患者病情的进展，但整体效果未能达到预期[4]。近年来免疫疗法逐渐应用于NSCLC 的治疗中，并被证实能促进机体免疫功能的恢复、延长患者的生存时间。文献报道，替雷利珠单抗可有效阻断肿瘤细胞表面程序性细胞死亡配体1（PD-L1）与T 细胞表面的程序性死亡受体1（PD-1）结合，重新激活T细胞的抗肿瘤应答效应，发挥免疫杀伤作用[5-6]。现阶段临床关于替雷利珠单抗联合顺铂治疗中晚期NSCLC的研究较少。本研究通过比较中晚期NSCLC 患者治疗前后的免疫功能变化及预后情况，旨在探寻替雷利珠单抗联合顺铂化疗方案对中晚期NSCLC 的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2019 年3 月至2021 年3 月收治的86例中晚期NSCLC 患者进行研究。纳入标准：1）符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南》[7]中关于NSCLC 的诊断标准，经影像学、组织病理学检查确诊；2）首次发病；3）无化疗禁忌证；4）签署知情同意书；5）预计生存时间不低于3 个月；6）近期未接受其他相关治疗；7）临床分期为Ⅲ～Ⅳ期。排除标准：1）病灶无法测量者；2）对替雷利珠单抗、顺铂不耐受者；3）肿瘤发生远处转移者；4）脑、心等重要器官损伤严重者；5）缺乏完整的临床及随访资料者；6）合并其他恶性肿瘤者；7）合并精神疾病或存在凝血、视听及认知功能损伤者。以随机数字表法分为两组，其中对照组和观察组中均各有患者43 例。两组一般资料比较无统计学差异（P＞0.05）。详见表1。

表1 两组一般资料的比较

1.2 治疗方法

对照组予以顺铂化疗，第1 至第3 天，静脉注射顺铂（生产厂家：广东岭南制药；批准文号：国药准字H20183341）75 mg/m2，3 周为1 个疗程，持续治疗3 个疗程。观察组在此基础上予以替雷利珠单抗治疗。静脉滴注替雷利珠单抗注射液（生产厂家：勃林格殷格翰生物药业；批准文号：国药准字S20190045，）200 mg，3 周给药1 次（1 个疗程），持续治疗3 个疗程。

1.3 疗效判定标准及观察指标

1.3.1 临床疗效 结合《实体瘤治疗疗效评价标准》[8]拟定两组的疗效判定标准：完全缓解（CR）：肿瘤消失，持续4 周以上；部分缓解（PR）：肿瘤体积减小≥50%，持续4 周以上；稳定（SD）：肿瘤体积减小＜50% 且增大＜20%，持续4 周以上；进展（PD）：不满足上述标准。客观有效率（ORR）为PR 率与CR率之和，疾病控制率（DCR）为SD 率、PR 率与CR率之和。

1.3.2 免疫功能 分别于治疗前、治疗3 个疗程后采集两组的空腹静脉血3 mL，采用Fascalibur 型流式细胞仪对血液中的CD3+T 细胞、CD4+T 细胞、CD4+T 细胞/CD8+T 细胞水平进行检测。

1.3.3 肿瘤标志物 分别于治疗前、治疗3 个疗程后采集两组的空腹静脉血3 mL，经离心处理（转速3500 r/min、时间10 min、半径10 cm）取上清液，以电化学发光法检测上清液中的糖类抗原125（CA-125）、细胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）水平。

1.3.4 不良反应 记录并比较两组治疗期间发生不良反应的情况。

1.3.5 预后 治疗结束后对两组均进行1 年的随访，每3 个月通过电话或门诊形式进行随访，记录并统计两组的生存率及无进展生存期。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床疗效的比较

治疗后，观察组的ORR、DCR 分别为55.81%、79.07%， 均显著高于对照组的32.56%、58.14%（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组临床疗效的比较[例（%）]

2.2 两组治疗前后免疫功能的比较

两组治疗前的CD3+T 细胞、CD4+T 细胞、CD4+T细胞/CD8+T 细胞水平比较无统计学差异（P＞0.05）。两组治疗后的CD3+T 细胞、CD4+T 细胞、CD4+T 细胞/CD8+T 细胞水平均高于治疗前，且观察组均高于对照组（P＜0.05）。详见表3。

表3 两组治疗前后免疫功能的比较（± s）

表3 两组治疗前后免疫功能的比较（± s）

注：* 与同组治疗前比较，P ＜0.05。

组别 CD3+T 细胞（%） CD4+T 细胞（%） CD4+T 细胞/CD8+T 细胞治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=43） 43.26±4.95 52.06±5.67* 37.85±3.71 48.52±4.75* 1.21±0.27 1.84±0.33*对照组（n=43） 42.98±5.16 47.34±5.39* 38.34±3.95 44.96±4.38* 1.26±0.25 1.60±0.29*t 值 0.257 3.956 0.593 3.613 0.891 3.582 P 值 0.798 ＜0.001 0.555 0.001 0.376 0.001

2.3 两组治疗前后肿瘤标志物水平的比较

两组治疗前的血清CA-125、CYFRA21-1、CEA水平比较无统计学差异（P＞0.05）。两组治疗后的血清CA-125、CYFRA21-1、CEA 水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组（P＜0.05）。详见表4。

表4 两组治疗前后肿瘤标志物水平的比较（± s）

表4 两组治疗前后肿瘤标志物水平的比较（± s）

注：* 与同组治疗前比较，P ＜0.05。

组别 CA-125（U/mL） CYFRA21-1（ng/mL） CEA（ng/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=43） 122.56±20.47 71.54±13.92* 24.18±3.57 7.91±1.26* 12.69±3.86 6.58±1.72*对照组（n=43） 120.98±22.15 94.86±18.06* 23.94±4.02 14.72±2.29* 13.07±4.13 8.41±2.56*t 值 0.344 6.706 0.293 17.085 0.441 3.891 P 值 0.732 ＜0.001 0.771 ＜0.001 0.661 ＜0.001

2.4 两组治疗期间不良反应发生率的比较

两组治疗期间周围神经毒性、肝肾功能损伤、血小板减少、胃肠道反应、骨髓抑制的发生率比较无统计学差异（P＞0.05）。详见表5。

表5 两组治疗期间不良反应发生率的比较[例（%）]

2.5 两组预后的比较

随访1 年发现，观察组的生存率、无进展生存期均优于对照组（P＜0.05）。详见表6。

表6 两组预后的比较

3 讨论

NSCLC 的发病机制较为复杂，多数学者认为与肺部感染、环境变化及长期吸烟等因素有关[9]。NSCLC 发病较为隐匿，早期无明显症状，加之肺癌细胞分裂相对缓慢，转移扩散时间较晚，因此使得75%左右的患者在确诊时病情已发展至中晚期[10]。化疗是治疗中晚期NSCLC 的重要手段，顺铂作为常用的化疗药物，可抑制肿瘤细胞中脱氧核苷酸的复制过程，破坏肿瘤细胞增殖，在一定程度上延长患者的生存时间，但整体疗效仍不理想[11-12]。近年来的研究发现，化疗联合免疫治疗能提高NSCLC 患者的治疗效果。免疫治疗能阻断PD-1/PD-L1 通路，使活化的肿瘤浸润淋巴细胞识别肿瘤细胞，从而可更有效杀伤肿瘤细胞[13]。替雷利珠单抗作为PD-1 阻断剂，经静脉给药后可结合人PD-L1，阻断PD-1/PD-L1 通路，恢复T细胞的免疫杀伤作用，为机体的肿瘤免疫治疗创造有利条件[14]。机体发挥抗肿瘤免疫效应的细胞主要为T细胞，T 细胞亚群的水平是临床判断NSCLC 患者病情进展、评估其疗效的主要指标。CD3+T 细胞与CD4+T细胞可通过促进细胞因子分泌，活化单核细胞及巨噬细胞，使其发挥免疫应答作用。此外，CD4+T 细胞还可促进白细胞介素-2（IL-2）的释放，从而活化CD8+T 细胞，最终诱导癌细胞凋亡[15]。可见，CD4+T细胞/CD8+T 细胞能反映机体免疫系统的自我调节能力，是临床评估机体免疫功能的主要指标。既往的研究显示，NSCLC 患者的CD3+T 细胞、CD4+T 细胞及CD4+T 细胞/CD8+T 细胞水平远低于健康群体[16]。化疗联合PD-1 单克隆抗体治疗可改善机体的免疫功能，抑制肿瘤进展，治疗效果优于单独化疗[17]。本研究发现，治疗后观察组的ORR、DCR 及免疫功能指标均优于对照组，与上述研究结果相符，说明中晚期NSCLC 患者应用替雷利珠单抗联合顺铂化疗疗效确切，能提高机体的免疫功能。分析原因是：替雷利珠单抗能阻断PD-1/PD-L1 通路介导的T 细胞免疫抑制效应，改善肿瘤免疫微环境，促进T 细胞的分泌及增殖，有利于重建机体的免疫功能，免疫功能得到恢复后，患者的抗病能力会明显增强，有利于机体发挥抗肿瘤作用，抑制疾病进展。肿瘤标志物能有效评估恶性肿瘤患者的病情进展及预后。CA-125 在肿瘤细胞中呈高表达，其在浸润性肿瘤细胞破坏组织后可释放进入血液循环[18]。CYFRA21-1 主要分布于肺泡上皮细胞，是诊断肺癌的特异性指标[19]。CEA 作为特异性肿瘤相关抗原，其水平降低表明治疗效果良好[20]。临床研究发现，治疗后血清CA-125、CYFRA21-1、CEA 水平较低患者的总体生存率及无进展生存时间均优于水平较高的患者[21]。本研究中，治疗后观察组的血清CA-125、CYFRA21-1、CEA 水平均低于对照组，提示替雷利珠单抗联合顺铂化疗方案治疗中晚期NSCLC 的机制可能与降低CA-125、CYFRA21-1、CEA 水平，诱导肿瘤细胞凋亡有关。对比不良反应发生率发现，两组无显著差异，说明加用替雷利珠单抗并不会增加不良反应，安全性较高。随访1 年发现，观察组的生存率、无进展生存期均优于对照组，说明替雷利珠单抗联合顺铂化疗能改善中晚期NSCLC 患者的预后。

综上所述，中晚期NSCLC 患者应用替雷利珠单抗联合顺铂化疗疗效确切，能促进免疫功能恢复，改善肿瘤标志物水平及预后。