血浆sLRP1水平与急性脑梗死的关系研究

李婷婷，李晓波，李玉梅，徐西芳，丁 荧

（1. 仪征市人民医院神经内科，江苏 仪征 211400 ；2. 江苏省苏北人民医院神经内科，江苏 扬州 225001）

卒中是世界范围内导致死亡、残疾和痴呆的主要原因之一，是全球第三大导致长期残疾的原因[1-2]。众所周知，缺血性脑卒中占全部卒中的70% ～80%，大脑缺血性改变引起脑损伤的过程中涉及多种机制，包括兴奋毒性、氧化应激和炎症等[3]。寻找新的生物标志物是缺血性脑卒中研究领域的重点之一。生物标志物是一种小分子，通常是一种蛋白质，可以很容易在生物液体( 如血液、血浆、唾液和尿液) 中检测到，并可提供有关特定器官、疾病或治疗的重要信息[4]。有文献表明，可溶性受体与其他生物标记物一样，可以区分多种疾病状况，并且可以成为对抗该疾病的有用工具[5]。可溶性低密度脂蛋白受体相关蛋白1 (SolubleLow-density lipoprotein receptor-related protein 1，sLRP1) 是LRP1 受体的可溶性形式，该形式已在循环和几种体液中检测到。有研究表明，sLRP1与冠状动脉事件的发生率独立相关[6]。sLRP1 是在炎症反应中产生的，可能通过其对巨噬细胞生理功能的影响来调节炎症反应[7]，sLRP1 还参与了小胶质细胞释放促炎症介质的许多疾病过程，包括中风[8]。目前基于免疫网络靶点的精准治疗是急性缺血性脑卒中治疗的探索热点之一，故本文研究急性缺血性脑卒中（急性脑梗死）患者血浆中的sLRP1 水平具有一定的临床意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020 年4 月至2020 年10 月期间在仪征市人民医院神经内科住院的诊断为急性脑梗死的患者120 例，作为ACI 组，另选取在该院体检中心接受体检的30 例健康体检者为对照组（HC 组）。根据mRS评分将ACI 组分为FP 组（77 例，mRS 评分0 ～2 分）和UP 组（43 例，mRS 评分3 ～6 分）。ACI 组的纳入标准：1）患者为首次急性发病，发病时间在7 天内；2）有局灶神经功能缺损（一侧面部或肢体无力、麻木，语言障碍等）；3）经头颅CT/MRI 证实有急性的责任梗死病灶；4）年龄大于18 岁，小于90 岁；5）患者或者家属知情同意。ACI 组的排除标准：1）排除存在各种肿瘤、脑出血、阿尔兹海默病、癫痫发作、自身免疫性疾病、严重肝、肾、心、呼吸系统疾病的患者；2）排除头颅CT 上存在明显软化灶的或反复卒中的患者；3）排除3 个月内有手术或外伤史的患者；4）排除已接受静脉溶栓和机械取栓的患者。

1.2 方法

收集患者的临床资料，具体包括：1）性别、年龄、BMI；2）既往史：高血压、糖尿病、血脂异常病史；3）入院时状态：入院NIHSS 评分、随机血糖、血压水平。所有入组的急性脑梗死患者入院第二天清晨采集空腹静脉血样5mL 放入EDTA 试管中，剔除溶血标本，离心15 分钟，随后取出上清液，留做血浆sLRP1 检测用，保存条件为-80℃冰箱保存。另取5mL 静脉血送至检测中心检测血常规、血生化等指标。HC 组同样抽取清晨空腹肘静脉血，处理步骤同前。进行ACI与HC 两组间血浆sLRP1 水平的比较，并分析急性脑梗死发生的独立危险因素。进行血浆sLRP1 水平与急性脑梗死的相关性分析，评估血浆sLRP1 水平对急性脑梗死的诊断效能。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0 软件完成统计分析。符合正态分布的计量资料以均数± 标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料以M(P25，P75) 表示，两组间比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料以百分比表示，组间比较采用χ²检验，必要时可以采用Fisher 精确检验。因变量为二分类变量，选用二分类Logistic 回归分析明确独立危险因素。利用Kendall’s tau-b 相关系数检验有序分类变量之间的相关性。通过ROC 曲线评估血浆sLRP1水平对急性脑梗死的诊断效能。所有检验均为双侧检验，检验标准为α=0.05，以P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 ACI 组与HC 组血浆sLRP1 水平、基线资料及实验室检查指标的比较

ACI 组有高血压病史患者的占比、入院收缩压水平、中性粒细胞计数、TC、LDL-C 及血浆sLRP1 水平明显高于HC 组，差异存在统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 ACI 组与HC 组血浆sLRP1 水平、基线资料及实验室检查指标的比较

2.2 二元Logistic 回归分析

以是否患急性脑梗死作为因变量，以入院收缩压、高血压病史、中性粒细胞计数、TC、LDL-C、sLRP1作为自变量，进行二元Logistic 回归分析提示：入院收缩压、sLRP1、中性粒细胞计数水平较高是急性脑梗死发生的独立危险因素。结果见表2。

表2 影响急性脑梗死发生的危险因素分析

2.3 血浆sLRP1 水平与急性脑梗死的相关性分析

选择Kendall’s tau-b 相关系数检验，提示血浆sLRP1 水平与急性脑梗死之间存在正相关关系，数据存在统计学差异（Kendall’s tau-b 相关系数=0.380，P＜0.001）。

2.4 血浆sLRP1 水平对急性脑梗死诊断效能的评估

血浆sLRP1 水平诊断急性脑梗死的ROC 曲线下面 积(Area under curve，AUC) 为 0.833（P=0.000，95%CI 0.753-0.913）， 当最佳截断值（Optimum cutoff value，Cut off）为1.745 时，其最大约登指数（Maximum Youden index，Jmax）为0.525，敏感度（sensitivity，Se）为72.5%，特异度（Specificity，Sp）为80.0%。具体见图1、表3。

表3 血浆sLRP1 水平对急性脑梗死的诊断效能

图1 血浆sLRP1 水平诊断急性脑梗死的ROC 曲线

3 讨论

卒中是影响人类健康的主要疾病之一，是全世界人群的第二大死因和长期残疾的主要原因[9]，近年来其发病人群年轻化的趋势明显[10]。急性脑梗死发生后，氧化应激反应、兴奋性氨基酸毒性、炎症细胞浸润和炎症介质释放等因素可导致神经组织损伤和脑细胞死亡。炎性反应的相关指标已成为急性脑梗死的生物学标志物[11-12]。sLRP1 是LRP1 的可溶性形式，能够在血液中检测到。LRP1 受体是一种大型、多功能、清道夫Ⅰ型跨膜内吞受体，可在细胞信号传导中发挥作用，它可以与大约40 个配体结合[13]。Brifault C 等[14]的研究显示，sLRP1 具有强烈促炎作用，sLRP1 可能在清除血红素、改变血脑屏障通透性、炎症反应和卒中的病理生理方面发挥重要作用[8]。本研究中比较了ACI 组和HC 组的血浆sLRP1 水平，发现ACI 组血浆sLRP1 水平明显高于HC 组，差异具有统计学意义；在调整了本组研究中的具有统计学差异的其他危险因素（高血压病史、入院收缩压水平、中性粒细胞计数、TC、LDL-C）后，经过二元Logistic 回归分析发现，sLRP1 水平较高是急性脑梗死发生的独立危险因素。血浆sLRP1 水平与急性脑梗死的相关性分析提示二者之间存在正相关关系，ROC 曲线提示血浆sLRP1对急性脑梗死事件发生有一定的诊断价值。这些结果与de Gonzalo-Calvo D 等[6]研究血浆sLRP1 水平与冠状动脉事件发生相关性的结果相似，该研究选取117名患有心绞痛或致命、非致命性心肌梗死的受试者，随机选择512 名无心血管疾病病史者作为对照组，比较两组间血浆sLRP1 水平，结果显示CAD（冠状动脉疾病）事件组的sLRP1 水平高于对照人群〔2.45（0.43,8.31）μg/ mL vs. 2.07（0.40, 6.65）μg/ mL，P＜0.001〕，即使在调整混杂因素之后，sLRP1 仍与CAD 事件发生显著相关（调整后的HR=1.30，95%CI：1.01-1.67，P=0.039）。冠状动脉疾病的基础是动脉粥样硬化，炎症反应可能是众多危险因素致AS 的共同通路，且可能是引起斑块不稳定的因素之一，急性脑梗死的发病诱因和发病机制与急性心肌梗死相似，在某些特定的情况下可以归类于同一类型的疾病[15]。本研究中ACI组的血浆sLRP1 水平高于HC 组这一结果，也支持炎症反应在ACI 中的重要作用。

本研究存在一些不足。首先为小样本、单中心临床研究，难以避免选择性偏倚，今后有待扩大样本量进行多中心临床研究；其次未观察急性脑梗死患者血浆sLRP1 水平的动态变化，下一步可以对该指标进行动态监测，以更直观地反映急性脑梗死患者血浆sLRP1 水平的变化规律。