卒中后抑郁发病机制及治疗进展

薛安宁，巩 婷

（1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省中医院，甘肃 兰州 730000）

卒中后抑郁（Post-stroke depression，PSD）是卒中后最常见和最严重的神经精神并发症，患病率为20%～65%［1］，主要表现为情绪低落、悲观无价值观、兴趣减少、失眠、甚至自杀等。卒中后抑郁对患者康复产生较大负面影响，严重影响患者生活质量，增加死亡率。急性PSD患者在10年内死亡的可能性是单纯脑卒中个体的3～4倍［2］，主张在患病早期对患者进行干预治疗，预防疾病进一步发展以及降低患者的自杀率和死亡率。

1 危险因素

1.1 卒中前危险因素

PSD的卒中前危险因素与一般人群中重度抑郁症（MDD）的危险因素较相似。主要有：女性，精神疾病的个人病史（特别是MDD和焦虑症），抑郁症家族史，性格特征（神经质程度较高，易受压力和负面情绪的影响）。此外，既往卒中史，卒中前近期应激性生活事件暴露、主要肢体残疾也是卒中后抑郁的显著预测因素。

1.2 卒中相关危险因素

脑卒中的严重程度与PSD之间有一定的相关性，大面积和多发性的卒中可能会使PSD的发生率增高。目前，尚无确切证据表明PSD与脑卒中发生部位之间是否存在相关性。有研究显示［3-4］卒中部位在额叶、颞叶及左侧大脑半球的患者更易发生PSD。但也有报道显示，卒中发生部位与PSD之间无明显相关性［5］。

1.3 卒中后危险因素

脑卒中后，低水平的血清脑源性神经营养因子（BDNF）、单胺类神经递质释放较少以及炎性因子水平升高与PSD风险较高具有相关性。此外，脑卒中后功能损害（FI）的严重程度与PSD相关。De Ryck等人［6］的系统回顾表明，15项研究中有14项研究的FI水平是PSD的关键风险因素。目前仍需开发综合预测模型，将人口统计学、临床和生物学指标结合起来，进一步明确PSD的危险因素，从而强化预防措施。

2 发病机制

目前PSD的发病机制尚未完全阐明，总结国内外学者的研究成果，主要有两种假说：神经生物学机制及社会心理学机制。

2.1 生物学机制

2.1.1 单胺类神经递质

单胺类神经递质与人类的精神活动尤其是情绪活动密切相关，主要有去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）等。脑卒中后单胺类神经递质释放减少是PSD发生的机制之一。实验表明PSD患者血清中去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）水平显著低于单纯脑卒中患者［7］，支持单胺类神经递质的作用。

2.1.2 脑源性神经生长因子

脑源性神经营养因子（Brain derived neumtrophic factor，BDNF）广泛分布于中枢神经系统，通过BDNF及其受体酪氨酸激酶受体B（TrKB）的信号传导，可抑制神经元凋亡以及促进损伤后的神经元再生［8］，近年来发现BDNF与卒中后情绪变化有密切联系。研究表明，BDNF水平与PSD发病率呈负相关［9］，运动、光刺激和抗抑郁药可提高BDNF水平，而刺激γ-氨基丁酸（GA⁃BA）受体和阻断谷氨酸受体可能会降低BDNF活性［10］，这一指标可能是PSD的潜在治疗靶点。

2.1.3 炎性因子

炎性因子与PSD的发生有关，PSD患者血清中白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、IL-10、干扰素-γ及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平有不同程度的升高［11］。实验显示，PSD患者抑郁程度与血清中IL-1、IL-2、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、TNF-α呈中度正相关，与IL-6水平呈高度正相关［12］。

2.1.4 下丘脑⁃垂体⁃肾上腺轴（the hypothalamic⁃pitu⁃itary⁃adrenal axis，HPA轴）异常

HPA轴失调可使下丘脑中大麻素受体（CBR）表达异常，CBR表达下降可能与PSD发生有关［13］。实验表明，PSD患者血清皮质醇水平高于非PSD患者［14］。有研究指出HPA轴与炎性因子之间会相互影响，炎性因子可作用于HPA轴，使皮质醇和糖皮质激素释放增多［15］，而高水平的肾上腺皮质激素会加重炎症反应。

2.2 社会心理学

脑卒中后可能出现的运动障碍、认知障碍、言语障碍、吞咽障碍等负性事件导致患者的生活质量严重下降，给患者造成很大的心理负担，而产生抑郁或焦虑等不良情绪。卒中后患者的劳动能力以及社交能力下降，加重了家庭的经济负担，而良好的社会和家庭支持可降低脑卒中后抑郁的风险［16-17］。

3 诊断和评估

对于PSD，目前没有明确的诊断标准，在临床工作中PSD的诊断大部分是结合脑卒中病史以及抑郁状态的表现，同时加以相关量表的辅助。当前评估筛查PSD的相关量表包括：9项患者健康问卷（PHQ⁃9）、Zung抑郁自评量表（SDS）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、流调用抑郁自评量表（CES⁃D）、蒙哥马利抑郁量表（MADRS）等。2016年，美国心脏协会和美国卒中协会医疗保健专业人士声明，CES-D、HAMD和PHQ-9对检测PSD具有较高的敏感性［18］。SDS量表常用于门诊患者的初步筛查。其中HAMD在临床中的应用最广泛。但在临床中尚无适用于PSD的特异性评估量表。由于缺乏明确的诊断标准，临床医生不能及时识别而耽误患者的治疗。因此，统一的PSD诊断标准以及特异性的评估量表是目前急需解决的问题。

4 治疗

4.1 药物治疗

4.1.1 5⁃羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5⁃羟色胺⁃去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）

SSRIs类药物可改善PSD患者的抑郁症状和神经功能，促进患者康复。该类药物可作用于神经末梢，抑制5-羟色胺（5⁃HT）的再摄取而提高其水平，进而增加神经营养因子的表达而发挥疗效，其疗效佳且安全性较高是临床上治疗PSD的首选药物［19］，代表药物有舍曲林、艾司西酞普兰以及氟西汀等。SNRIs可抑制5⁃HT和去甲肾上腺素（NE）的再摄取，具有抗抑郁及抗焦虑的作用，代表药物文拉法辛和度洛西汀等［20］。Taylor等发现［21］，SNRIs类药物可导致便秘、头晕、失眠等不良反应，在临床应用中要充分了解患者的基础疾病，尤其是肝肾功能不全者，要谨慎使用。

4.1.2 NE能和特异性5⁃HT能抗抑郁药（NaSSAs）

NaSSAs通过抑制神经元末梢的α2受体以及特异性抑制5-HT，使5-HT水平升高，同时也可提高NE含量［20］，其代表药物为米氮平。米氮平和帕罗西汀对PSD均有疗效，但米氮平的有效率显著高于帕罗西汀，且具有起效快、不良反应少等优点［22］。

4.1.3 三环类药物（TCAs）

TCAs可阻断5⁃HT和NE的再摄取而发挥抗抑郁的作用。TCAs类药物是最早用于PSD治疗的抗抑郁剂，代表药物是阿米替林、多塞平等，但该类药物相比于SSRIs不良反应更多，如心律失常、低血压、口干、便秘、前列腺增生等，目前在临床中使用较少。舍曲林和阿米替林治疗PSD时都不会产生严重的不良反应，但舍曲林的安全性高于阿米替林［23］。

4.2 物理治疗

PSD物理治疗主要有经颅直流电刺激（tDCS）以及重复经颅磁刺激（rTMS）。tDCS通过电流调节神经元膜电位，改变局部脑区域的功能，与rTMS不同，tDCS不会直接诱导神经元的动作电位［24］。tDCS可明显改善PSD患者的抑郁情绪，对患者的认知功能也有一定的改善，但其长期疗效尚不明确［25］。rTMS治疗PSD的机制尚不明确，目前主要有以下几种理论：增高BDNF的浓度，增加大脑皮质和特定神经网络中的葡萄糖代谢，调节神经生化效应以及通过长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）影响神经元的可塑性来调节情绪［26］。rTMS治疗PSD后，患者的抑郁评分显著下降，抑郁程度有明显的改善［27-28］，rTMS普遍运用于神经疾病的治疗中，这种无创的治疗措施更容易被患者接受。

4.3 心理治疗

心理治疗可以帮住脑卒中患者克服消极的心理问题，使患者增强自信心，保持一个良好的心情，更加积极的配合治疗。最常用的心理疗法是认知行为疗法。丁洁莹等［28］将120例脑卒中合并焦虑抑郁患者随机分为干预组和对照组，对照组予以常规药物治疗，干预组在对照组基础上予以心理干预治疗，治疗12周后，结果显示干预组患者的抑郁评分显著低于对组照，证实了心理干预可有缓解患者的抑郁症状，提高患者治疗的依从性。药物治疗或物理治疗的过程中配合心理干预治疗，能更大程度的发挥疗效。

4.4 中医治疗

中医认为PSD与肝气郁结有关，主要应用的中药制剂有疏肝解郁胶囊、柴胡疏肝散、醒脑解郁汤、乌灵胶囊、加味逍遥散等。此外，针灸对PSD也有积极的治疗作用，其治疗机理可能与针刺影响单胺类神经递质、神经生长因子及PSD患者的电生理有关［29］。李大雷等［30］对照实验显示，针刺治疗PSD的患者有显著临床疗效，可降低血清中视黄醇结合蛋白4（RBP4）及血清珠蛋白（Hp）含量，减轻患者的抑郁情绪。针刺联合综合康复治疗有助于降低卒中后患者的病残程度，提高患者的生活质量，作为非药物治疗的手段之一，针刺并不会产生明显不良反应，因此在临床应用中较为广泛。

4.5 音乐疗法及其他治疗

音乐疗法作为一种安全有效的无创干预措施，逐渐被患者接受并得到认可，音乐可刺激大脑皮层的活跃区域，促进神经中枢分泌一些对人体有益的激素、神经递质等，可调节情绪。肖永娟等［31］使用电针联合五行音乐治疗PSD，发现该疗法可改善患者的抑郁症状及生活能力。合理的康复治疗有利于缓解患者的抑郁症状，而早期神经康复治疗的疗效更理想，有利于神经功能的恢复，提高患者日常生活能力［32］。

5 PS D治疗发展趋势

PSD是脑卒中后常见的一种并发症，其发病机制尚不完全明确，目前公认的是神经生物学机制及社会心理学机制。PSD的诊断大部分是结合脑卒中病史以及抑郁状态的表现，同时加以相关量表的辅助，使得该病的识别率较低。存在抑郁风险的卒中患者，可进行心理干预，以降低卒中后抑郁的发生率。对于抑郁症状加重者，可考虑药物治疗，临床中选择抗抑郁药物时，应综合考虑患者基础病情及抗抑郁药物的不良反应，在药物治疗过程中，密切检测患者的抑郁症状是否得到缓解，使用药物治疗的同时可联合心理治疗以提高疗效。