选择性FGFR抑制剂厄达替尼临床应用研究进展

王 炎，李 妍

（1.甘肃省人民医院西院区，甘肃 兰州 730000；2.兰州市第二人民医院，甘肃 兰州 730000）

尿路上皮癌是指从肾脏出口到下尿道的上皮性结构癌变，是一种侵袭性癌症，预后差，死亡率高，对目前的标准治疗方案应答率较低。膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌等都属于尿路上皮癌。目前发现膀胱恶性肿瘤中的绝大多数为尿路上皮癌。2018年根据世界卫生组织国际癌症研究机构对全球185个国家、36种主要癌症进行调研和评估，预测了全球癌症流行病学发展趋势，并且指出膀胱癌的发病率已成为全球第十位癌症，其发病率约占所有尿路上皮癌的90%～95%［1］。膀胱癌患者中有25%存在转移性疾病或者最终将发展为转移性疾病。在确诊时，有4%受膀胱性尿路上皮癌影响的患者有转移性疾病。当患有肌肉浸润性膀胱癌的患者接受根治性膀胱切除术后，大约有一半的患者表现出术后的复发，局部复发占总复发的10%～30%，远处转移占大多数。目前以铂为基础的全身化疗是尿路上皮癌的标准治疗选择，5年总存活率为13%～15%［2］。

美国FDA在2016年5月后批准了5种抗程序性细胞死亡的抗体-1/配体-1（PD-1/PD-L1），用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者。值得注意的是，根据Keynote-045研究的结果，只有Pembrolizumab获得了FDA的完全批准，这是一项随机的3期试验，显示与研究者选择的化疗相比，Pembrolizumab改善了总体存活率、客观应答率和生活质量参数［3］。其中三种PD-1/PD-L1检查点抑制剂（Atezolizumab，Nivolumab和Pembrolizumab）已经在这种情况下获得了欧洲药品管理局（EMA）的批准。阿替唑单抗和培溴利珠单抗也被FDA和EMA加速批准，用于肿瘤表达PD-L1的顺铂不合格患者的一线治疗［4］。尽管取得了这些重大的治疗进展，但有一部分患者在化疗失败后产生的持久反应令人印象深刻，对大多数患者来说，晚期尿路上皮癌的治疗仍然是一个未得到满足的医疗需求。PD-1/PDL1阻断的反应只在一小部分患者中观察到，在整个临床试验中有15%～20%，预测性生物标记物仍然需要验证，以帮助临床医生做出临床决策。在一些研究中已经将膀胱癌分为不同的分子亚型，表明膀胱癌的治疗反应与分子改变之间存在关联，包括PD-L1状态、FG⁃FR改变和DNA损伤反应基因改变。其中管腔乳头亚型的PD-L1表达较低，对免疫检查点抑制剂的反应较差。该亚型有FGFR3变异率，特别是FGFR3突变和FGFR2/3融合。因此，抑制FGFR似乎是治疗这一亚型尿路上皮癌的选择。

1 FG FR抑制剂及其应用

FGFRs基因的突变或者扩增会导致FGF/FGFR信号通路表达，使得细胞获得过度增殖、逃避凋亡、易迁移等致癌特性。在体内外的基因敲除和药物抑制FG⁃FRs实验模型中，证实了FGFRs可以作为肿瘤治疗的标靶。FGFRs主要分为：FGFR1～4，各型均具有RTKs的一般结构特点，即可以和配体相结合的胞外区、跨膜区和受体磷酸化的胞内区。当配体与受体特异性结合后，就会诱导FGFR自身磷酸化和二聚体化，使得其结构域改变被激活。活化后的FGFR在接近胞内的激酶后相互磷酸化，激活下游相关信号通路，从而抑制细胞凋亡。现已发现FGF/FGFR信号通路的改变参与了包括胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌和尿路上皮癌等癌症的发生、发展。FGFR通路的异常激活已在广泛的实体肿瘤中被描述。可喜的是，FGFR突变和基因融合在不同肿瘤类型的病例中出现的比例不到10%，但也有一些例外，如尿路上皮癌，在那里它们的出现频率更高。

尿路上皮癌是与FGFR信号通路关系最密切的肿瘤类型之一［5］。FGFR信号通路在细胞的增殖、存活、迁移、分化和血管生成等生理过程中起关键作用，并参与胚胎发生、婴儿期生长、组织修复和代谢稳态。FG⁃FR突变可以在高达70%的低度非肌肉浸润性膀胱癌中发现。然而，FGFR基因改变在肌肉浸润性膀胱癌或转移性疾病中较少发生，因为它们只出现在20%的病例中。最近的研究结果有力地支持了FGFR抑制在上尿路癌（UTUC）中的作用。UTUC的全外显子测序和RNA测序的综合分析表明，大多数UTUC的特征是腔-乳头状亚型（62.5%），其特征是高表达FGFR3［5］。此外，2463例UTUC和膀胱UC的综合基因组图谱显示，UTUC的FGFR3基因变异率高于膀胱型UC（26%比19%，P<0.05）［6］。FGFR激酶抑制剂可分为FGFR1/2/3抑制剂、FGFR4抑制剂或多酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。后者具有抗多种蛋白酪氨酸激酶的活性，如血管内皮生长因子（VEGFR）、血小板衍生生长因子（PDGFR）和c-Kit。靶向多个激酶可能会引起额外的副作用，可能导致剂量减少或中断，从而阻止达到抑制FGFR所需的剂量。几种针对FGFR途径的药物目前正在进行临床试验，以治疗不同类型的肿瘤。

2 厄达替尼作用机理与应用

厄达替尼是选择性泛成纤维细胞生长因子受体（FGFR）-酪氨酸激酶抑制剂，可抑制不同亚型FGFR-酪氨酸激酶活性。FGFR1～4具有共同的结构域，在正常组织中普遍表达并参与多种生物学和生理过程。在癌细胞中，FGFs信号的异常激活参与了肿瘤的包括抗凋亡、血管生成和侵袭等在内的多个方面。通过与FG⁃FR的结合，厄达替尼可以抑制FGFR的磷酸化水平和信号传导，从而降低FGFR遗传改变的细胞活力，并且在表达FGFR的细胞系和来自肿瘤类型的异种移植模型中均显示出良好的抗肿瘤活性。厄达替尼对表达FGFR的BaF3细胞的作用至少是表达其他具有高亲和力激酶的10倍，突出了厄达替尼对FGFRs的功能选择性，而对包括VEGFR2在内的其他激酶的靶外活性有限。

体外实验显示厄达替尼对FGFR1～4有较强的抑制作用（IC50分别为1.2、2.5、3和5.7 nM），但对血管内皮生长因子受体（VEGFR）2激酶的抑制作用较弱（IC50为36.8 nM）。在第一阶段试验（NCT01703481）中，每天4 mg的剂量首次发现高磷血症，而每天服用9 mg的患者磷酸盐达到峰值。钙水平没有明显变化。维生素D、甲状旁腺激素（PTH）和可溶性FGF2/3水平未见剂量依赖性变化。每天服用厄达替尼2 mg时，维生素D含量增加，当剂量超过4 mg时，甲状旁腺素下降，较高剂量的厄达替尼可能会产生平台效应。厄达替尼口服生物利用度高，口服吸收快。它的半衰期约为50～60 h。高脂肪或高热量食物给药的药代动力学没有明显变化。在每天0.5～12 mg（连续每日给药计划，21 d为周期）或每天10或12 mg（7天开/7天停药，28 d为周期）的受试剂量范围内，厄达替尼的血浆PK呈线性且与时间无关。口服单剂或厄达替尼后，大部分从粪便（69%）和尿液（19%）中排出。厄达替尼在严重肾功能或肝功能衰竭时的药代动力学尚不清楚。最初推荐的第2期剂量（RP2D）为每天9 mg，连续服用。据报道，间歇性计划可以改善副作用，特别是高磷血症，以及总体耐受性。因此，10 mg每日剂量和7天开/7天停药时间表被认为是最终的RP2D；然而，基于对磷酸盐水平的药代动力学和药效学建模的中期分析数据，作为临床疗效的替代品，2016年8月修改了方案，在28 d的周期中将厄达替尼的剂量增加到每天8 mg，将研究改为单臂试验。

厄达替尼适用于FGFR3或FGFR2基因较易突变伴有局部进展或转移性的成人尿路上皮癌，并且既往接受了一线含铂化疗治疗，包括在12个月内用新辅助或辅助含铂化疗药。此适应证是根据Ⅱ期临床试验对肿瘤应答率而获得加速批准。验证性试验中临床获益的验证和阐述可能会决定能否持续批准此适应证。

高磷血症、皮肤和指甲改变以及眼部疾病是FGFR抑制剂典型的不良反应。FGFR抑制对肾FGF2～3/Klotho信号的影响是导致高磷血症和高维生素D的原因［7］。6周时观察到较高的磷酸盐水平，并在第5周期恢复正常。高磷血症与其他代谢改变、骨骼事件或肾功能障碍无关，在第1阶段研究中似乎是一个药效学生物标志物［7］。这些发现导致在第二阶段研究和随后的药物标签中，如果在治疗第14 d时血清磷酸盐≥仍未达到5.5 mg/dL的目标，厄达替尼的血药浓度应提高到每天9 mg［8］。据报道，在第一阶段和第二阶段研究中，近一半的患者出现了皮肤变化，最常见的是皮肤干燥和手足综合征。共有33%的第一阶段研究患者和52%的第二阶段研究患者报告了指甲变化，如指甲营养不良。这些皮肤病不良事件背后的病理生理学机制可能是角质形成细胞中FGFR信号的抑制，导致紧密连接基因表达下调，表皮屏障功能改变，以及皮肤炎症，正如FGFR1和/或FGFR2缺陷小鼠所报道的那样［9］。

接受厄达替尼治疗的患者都或多或少的报告了一些毒性反应，其中包括50%的与治疗相关的3级或更高的不良反应。其中，68%的患者因不良反应需要中断剂量，53%需要减少剂量。有一份死亡报告与急性脑炎有关。需要监测磷酸盐水平，必要时可指导厄达替尼的剂量调整。严重的眼部毒性风险是厄达替尼永久停药的最常见原因。FDA要求患者定期进行眼科检查，建议在接受治疗的前四个月每月一次，之后一个季度检查一次，如果出现任何有关视觉症状的情况。

厄达替尼的批准标志着尿路上皮癌的治疗向前迈出了重要的一步，并为转移性尿路上皮癌患者首次获得量身定制的靶向治疗开辟了道路。在预先指定的FGFR改变的预处理患者中，厄达替尼的客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）为40%，显示出比抗PD（L）-1抑制剂更高的ORR，必须注意的是，像厄达替尼这样的靶向药物可能无法实现典型的单药或联合免疫疗法（具有典型的长期平台期）的DOR曲线。厄达替尼的优势在于可用于患者选择的强大生物标志物［10］。

3 临床应用评价

以顺铂为基础的联合化疗是现在针对晚期或转移性膀胱癌的一线治疗方案，其中有一部分患者无法耐受化疗带来的毒副反应，从而更换治疗方案甚至停药。患者在经过靶向治疗后所表现出的疗效明确，并且耐受性良好，在恶性肿瘤的治疗中展现了令人满意的效果，也成为膀胱癌领域的研究热点。厄达替尼的出现为FGFR基因改变的转移性膀胱癌患者提供了个体化治疗，也为这类患者带来了希望。目前，针对厄达替尼的多中心、随机临床研究正在进行中，长期的疗效和安全性还有待今后临床实践进一步考察和评价。厄达替尼治疗尿路上皮癌的完全批准取决于一项确认性试验的结果。它为晚期尿路上皮癌的系统疗法提供了一种新型的药物。更重要的是，它为尿路上皮癌的精准医学管理开辟了新的途径，使遗传生物标记物驱动治疗成为晚期尿路上皮癌合理药物开发的新标准，最终目标是对这些患者的生存产生有意义的影响。