人体肠道菌群及其代谢产物与冠心病关系的研究进展▲

黄振乐 何贵新 秦伟彬 甲子永 文 琦 刘誓海 刘善萍 詹玲君

(1 广西中医药大学，广西南宁市 530001；2 广西中医药大学第一附属医院，广西南宁市 530023)

【提要】 冠心病的致死率和致残率高，严重危及人类的生命健康，给社会和个人带来巨大的经济损失。冠状动脉病变的发生、发展与肠道菌群的代谢有关。本文就近年来人体肠道菌群及其代谢产物与冠心病关系的研究进展，对肠道菌群与冠心病的关系、肠道菌群代谢产物与冠心病的关系、肠道菌群防治冠心病的方式，以及中药调节肠道内环境防治冠心病进行综述，以期为冠心病的临床防治提供参考。

我国城乡居民死亡的首要原因是心血管疾病，其中冠心病及其并发症是引起心脏性猝死的主要病因，严重危害我国人民的生命健康。随着年龄结构及生活方式的改变，冠心病发病呈年轻化趋势。《中国心血管健康与疾病报告2019》[1]中的数据显示，我国可能有1 139万人罹患冠心病，且冠心病患者的死亡率呈上升趋势。近年来，越来越多的证据显示肠道菌群影响冠心病的发生和发展，本文就人体肠道菌群及其代谢产物与冠心病关系的研究进展进行综述，旨在为构筑健康的肠道内环境以防治冠心病提供新思路。

1 肠道菌群的概述

人的消化系统中共生着大量的微生物，主要是普雷沃式菌和拟杆菌属，菌群数量达1 000多个，细菌数量高达100万亿，远远超过了人体的细胞总数[2]。人类肠道细菌基因数量大致在430万～690万[3]。肠道菌群通过人体能量吸收、肠通透性、胆汁酸代谢、胆碱代谢等多个途径参与人体的生命活动[4]。自出生起，分娩方式、喂养方式、卫生条件和抗生素的使用等均可影响初始菌群的建立，且遗传、宿主年龄、饮食、地理环境、卫生习惯、心理因素及药物等均会影响人类肠道菌群的多样性、稳定性及自身恢复力，从而塑造了个体的肠道内环境[5-6]。

2 肠道菌群与冠心病的关系

肠道菌群在冠心病的发生和发展过程中有着重要的作用。目前公认的冠心病的传统危险因素中高血脂、肥胖、糖尿病、高血压是可调控的，肠道内环境在上述危险因素中起促进作用[7-10]。陈扬平等[11]研究发现，相较于健康人群，各临床分型冠心病患者的链球菌属、埃希氏菌属、考拉杆菌属数量显著增多，萨特氏菌属、粪厌氧棒状菌属和罗氏菌属数量显著减少。相较于非冠脉病变者，各型冠心病患者及冠状动脉粥样硬化者的肠道内环境、菌群的多样性发生变化，存在不同程度的肠道内环境失调[12]。另外，幽门螺杆菌可能通过影响患者的脂质及同型半胱氨酸代谢，以及血清高敏C反应蛋白水平和纤维蛋白原水平而诱发粥样硬化斑块的形成[13-14]。

3 肠道菌群代谢产物与冠心病的关系

目前已有大量研究表明，氧化三甲胺(trimethylamine oxide，TMAO)、短链脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)、胆汁酸(bile acids, BAs)、脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)等均为影响冠心病进展的重要肠道菌群代谢产物。

3.1 TMAO Gao等[15]研究报道，红肉、海鱼、鸡蛋等富含胆碱、卵磷脂和左旋肉碱的食物进入肠道后，在肠道菌群的作用下，被三甲胺裂解酶催化分解形成三甲胺，三甲胺经肝内循环，在黄素单加氧酶3催化下生成TMAO 。冠心病患者的血清TMAO水平升高，且TMAO 水平与冠心病严重程度呈正相关[16]。TMAO 可通过调节巨噬细胞清道夫受体活性、促进细胞热休克蛋白、促炎症细胞因子表达、提高血浆胆固醇水平等途径参与动脉血管病变的发生、发展[17]。另有研究表明，TMAO可以通过提高血小板内质网钙的释放来促进血小板凝聚，进而导致血栓的形成[18]。TMAO还具有活化血管平滑肌细胞和内皮细胞的丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)、核因子-кB的作用，以及促进炎症因子的产生及内皮细胞、白细胞黏附的作用[19]。

3.2 SCFA SCFA在肠道内主要由肠道菌群发酵产生，包含丁酸、乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸、异戊酸、戊酸等。刘凤云等[20]研究发现，藏族冠状动脉粥样硬化患者的肠道菌群组成和血脂发生变化，菌群和SCFA之间的关联发生了变化。有研究报道，丁酸可以通过调节肠道紧密连接蛋白的表达、降低肠道的通透性、减少血液循环、调节内毒素脂多糖和炎症因子水平而达到抗动脉粥样硬化的效果[21]。另外，也有动物研究表明，丁酸盐可以通过减少巨噬细胞的黏附，从而起到保护斑块的作用[22]。

3.3 胆汁酸 胆汁酸在肠道消化吸收三酰甘油、脂溶性维生素、胆固醇等过程中起促进作用，肠道菌群与胆汁酸之间的联系是双向的，肠道菌群可以影响胆汁酸的代谢，反之胆汁酸也可对肠道菌群的多样性产生影响[23]。有研究报道，TMAO可以通过改变胆汁酸谱来加速apoE-/-小鼠血管病变并通过减少Cyp7a1表达来进一步活化法尼醇X受体及小异二聚体伴侣受体的活性，从而抑制胆汁酸的合成并影响脂肪代谢[24]。肠法尼醇X受体可能通过调节肝胆固醇的分解及肠神经酰胺的合成，促进动脉粥样硬化形成[25]。

3.4 脂多糖 脂多糖是一种炎症因子，是革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分，可以激活Toll样受体、诱导核因子-кB活化、促进下游炎症因子如核因子-κB、白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α的释放，以促进血管重构和动脉粥样硬化形成[26-27]。另有研究报道[28]， 脂多糖水平升高是不稳定性斑块形成的危险因素，对冠状动脉斑块具有一定的预测价值。

4 肠道菌群防治冠心病的方式

4.1 调整饮食生活方式 目前地中海式饮食被认为是对心血管最有利的饮食结构之一。有研究报道，地中海式饮食模式富含多酚类物质、纤维和健康脂肪，动物脂肪和动物蛋白的摄入相对较少。传统的地中海式饮食模式及限制热量的绿色地中海式饮食模式(包括每天28 g的核桃，同时避免摄入红肉或加工肉类，而摄入较多的植物性物质)可使体重下降更快，腰围减少更多，同时可使舒张压、胰岛素耐受和C反应蛋白水平下降，高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的比例增加，10年弗雷明汉风险得分大幅度下降[29]。运动已被认为是防治冠心病的必要措施之一，同时也有研究表明，运动可在一定程度上塑造肠道内环境，对人体健康有重要作用，但其具体的作用机制还存在一定的争议[30-31]。

4.2 治疗方面 (1)服用益生元、益生菌制剂：有研究发现，荷叶离褶伞醇可有效缓解实验动物体重增加、脂肪积蓄和高脂血症，改变肠道内环境，增加实验动物胆汁酸分泌，激活TGR5通道，进而增加褐色脂肪组织的消耗[32]。相较于习惯性摄入较多纤维的人群，膳食纤维摄入不足人群在补充益生元后，SCFA水平的提升幅度更大[33]。(2)降低血清TMAO：近期有研究发现，小檗碱可以通过肠道菌群介导的途径，降低大便及血液中三甲胺及TMAO的含量，抑制细菌酶胆碱三甲胺-裂解酶和黄素含单加氧酶的活性，进而减少胆碱转化，改善动物模型和患者的动脉硬化[34]。(3)粪便细菌移植：该技术是将健康人的肠道功能菌移植到患者肠道内，使其参与塑造肠道内环境。已有动物实验表明，粪菌移植技术或有调控血压的作用[35]。另有动物实验发现，将正常脂肪饮食小鼠的肠道菌群移植给高脂饮食小鼠后，可降低后者的食物利用效率，显著改善其代谢情况[36]。但目前该技术尚未在临床心血管方面开展大量的研究。目前的临床研究表明，通过肠道菌群移植来改善肥胖代谢的效果有限，并且其安全性未知[37-38]。

5 中药调节肠道内环境防治冠心病

中药及中药方剂可通过改善肠道菌群结构和组成、调节肠菌产物来降低肠道菌群紊乱对心血管造成的负面影响，对动脉粥样斑块的发生、发展起抑制作用。丹参的有效成分中含有丹参酮ⅡA，在一项体外培养人脐静脉内皮细胞的实验中发现，丹参酮ⅡA可抑制TMAO诱导的内皮细胞炎症反应，改善TMAO引起的人脐静脉内皮细胞损伤、功能紊乱[39]。姜黄为破血行气的中药，可明显改善实验动物失调的肠道菌群，提高Cyp7α1 mRNA 的表达水平，对机体的脂质代谢具有积极的作用[40]。赵金理[41]通过HUVECs体外培养实验发现，随着姜黄素浓度的升高，细胞焦亡相关蛋白的表达水平降低；姜黄素能部分逆转TMAO诱导的细胞焦亡分子活性氧生成，改善线粒体的功能，拮抗 TMAO 引起 ATP 水平下降等。由此认为，姜黄素可通过上调UQCRC1的表达来拮抗 TMAO 诱导的人脐静脉内皮细胞焦亡及线粒体功能障碍。人参皂苷Rh1是人参提取物之一，可通过抑制TMAO上调人脐静脉内皮细胞凋亡相关基因Caspase-3蛋白的表达，减缓内皮细胞的凋亡，进而起到减缓内皮损伤的作用[42]。另外，Yang等[43]研究发现，陈皮的有效成分之一川陈皮素可通过抑制核因子-кB和MAPK/ERK信号通路的表达来抑制TMAO刺激的血管炎症反应，具有滋补肝肾的作用。有研究报道，女贞子可调节肠道菌群，降低血清TMAO水平，增加粪便胆固醇和胆汁酸的排泄，以减缓动脉粥样硬化的发展[44]。对药“茯苓-泽泻”常应用于痰浊湿证，实验研究表明，其具有调控实验动物的微生物组成和功能，减少有害脂质、减轻体重及减少肝脏脂肪沉积等作用[45]。传统经方如大柴胡汤、桂枝汤等方剂均可通过调控肠道菌群来发挥抗动脉粥样硬化的作用[46-47]。

6 小结与展望

综上所述，目前越来越多的研究显示，人体内的肠道菌群会对人体的健康状况产生影响，肠道菌群紊乱与冠心病的发生、发展关系密切。通过改善肠道菌群结构和组成，或调节肠菌产物，可以降低肠道菌群紊乱对心血管造成的负面影响，对动脉粥样斑块的发生、发展起抑制作用。随着检测水平的提升以及临床研究的进一步深入，我们对肠道菌群与冠心病相关性的了解将更加全面，调控肠道菌群或将成为冠心病治疗的新靶点。中药在治疗疾病的过程中，突出体现了多靶点、多途径、多成分的特点，采用中药治疗肠道菌群紊乱引起的相关疾病将会得到进一步应用，中医药治疗的优势将进一步突出。随着对肠道菌群研究的深入，一些肠道菌群的种类和丰度有可能成为预测冠心病患者病情、评估患者预后的检验指标。目前，干预肠道菌群的相关研究大多为动物实验，尚缺乏临床研究，在未来的研究中应纳入肠道菌群的检测、TMAO及SCFA等微观指标，以进一步深入探讨各类药物对肠道菌群的干预作用，为中西医协同防治冠心病提供更多的客观依据。