内镜下乳头球囊扩张术致Oddi括约肌损伤的研究进展

杨 瑶， 傅 燕， 叶 磊

昆明医科大学第二附属医院消化内科，云南 昆明 650101

胆总管结石发病率近些年有逐步上升的趋势，已经成为临床上的一类常见病。自从经内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)问世以来，由于具有微创、安全、方便、高效等特点，很快成为胰胆疾病诊疗的宠儿。目前临床上治疗胆总管结石的治疗手段主要为：内镜下Oddi括约肌切开(endoscopic sphincterotomy，EST)及内镜下十二指肠乳头球囊扩张(endoscopic papiallary balloon dilation，EPBD)[1]。EST由Kawai等[2]于1974年首先报道并成功治疗胆总管结石，随着取石设备的更新和EST技术的成熟，EST逐渐成为胆总管结石的重要治疗措施。但EST需要切开Oddi括约肌，会导致括约肌的机能永久丧失，引起反流性胆管炎、胆总管结石复发等远期复发症[3-4]。基于这种情况，Staritz等[5]探索出Oddi括约肌无损伤性的胆总管结石治疗方法，提出在进行常规ERCP后，采用扩张球囊在乳头狭窄区，通过外部加压方式扩张球囊，使十二指肠乳头开口扩大，这便是EPBD。相比于EST，EPBD取石效果与EST相当，同时较好地保护了Oddi括约肌的完整性。然而，EPBD由于胆道开口较小等，对于体积较大的结石清除效果较差，通过增加乳头球囊的扩张幅度，又会造成Oddi括约肌的损伤。另一方面，近年开发使用大口径球囊(直径10～20 mm)(endoscopic papiallary large balloon dilation，EPLBD)的EPBD用于取出较大的或成堆的胆道结石，EPBD的有效性和安全性也受到关注并得到重新评估[6]。因此，需要全面了解内镜下乳头球囊扩张术对Oddi括约肌功能的损伤，了解EPBD的局限性和益处，以给患者带来更多的福音。本综述将对EPBD对Oddi括约肌功能损伤的研究现状作一概述。

1 Oddi括约肌的结构与功能

Oddi括约肌(Sphincter of Oddi，SO)是一个平滑肌复合体，主要包括胆总管括约肌、主胰管括约肌、乳头括约肌及纵肌束，其穿过十二指肠壁并环绕在胆总管和主胰管的汇合处。作为胆道结构中重要的组成部分，其结构十分小巧精细(10～15 mm)。自从1887年Ruggero Oddi首次发现Oddi括约肌，并由Edward A. Boyden于1957年进一步阐述以来，围绕Oddi括约肌的研究已广泛开展，相关文献已经发表了3 000多篇，其生理与解剖特性已描述详尽[7]。

Oddi括约肌阶段性收缩在调节胆汁或胰液流动、调节胆胰管压力、防止上行性细菌感染等方面具有重要作用。同时，它还可以防止十二指肠内容物逆行回流到胆管或胰管，兼顾维持胆囊的充盈等。Oddi括约肌内正常压力为15～18 mmHg，高于与其相连的胆管和十二指肠。除此之外，节律带来的每分钟4个相位波(50～150 mmHg，4～5 s)可以有效防止从十二指肠回流到胆管[8]。Oddi括约肌作为一个具有自主节律性的重要阀门，其自发运动性受到Cajal间质细胞的调节。除此之外，其重要性也体现在Oddi括约肌内部存在丰富的神经网络，方便协调Oddi括约肌与十二指肠、胆囊和胃的活动。Oddi括约肌运动的变化受到了神经与激素的协同调控，诸如胆囊收缩素、促胰液素、血管活性肽和一氧化氮能导致Oddi括约肌松弛。有研究报道，胆囊切除术会影响胆囊收缩素对Oddi括约肌的影响，但具体作用机制尚未阐明[9]。因此，Oddi括约肌的重要性不言而喻，其生理功能一旦被损伤破坏，后期康复往往不能恢复到原有功能水平，甚至会引起各种病症和症状。

2 EPBD的临床使用

临床数据显示，EST具有8%～12%的早期并发症风险，会给患者带来诸如出血、十二指肠穿孔、胰腺炎等损伤[10]。为了避免这些并发症，Staritz改进之后发明内镜下乳头球囊扩张术，操作方法主要为：在进行常规的ERCP后，在十二指肠乳头处插入球囊，直至球囊中部卡于乳头狭窄区[5]。而后外部加压，使球囊膨胀(8～10 mm)，扩张开口，此时便可清理结石。EPBD通常适用于：(1)直径<1 cm需要取出的胆管结石；(2)胆道蛔虫症；(3)有明确的内镜下乳头括约肌切开术禁忌证；(4)毕氏Ⅱ式胃大部切除术后；(5)年轻患者需保留乳头括约肌功能；(6)应用抗凝剂无法停药者；(7)乳头括约肌功能不良者；(8)十二指肠乳头开口或胆管下段良性狭窄者。EPBD术中对Oddi括约肌影响最大的两个因素就是球囊扩张时间和球囊直径，关于球囊直径，Akiyama等[11]比较了10 mm与8 mm的球囊的有效性和安全性。与8 mm球囊相比，10 mm球囊的结石完全清除率更高，碎石术的使用率更低。两种球囊尺寸的ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)和其他并发症发生率相似。Li等[12]还研究了不同球囊尺寸的PEP发生率并报道无差异。然而，由于每组患者例数较少(5组共208例)，研究结果难有说服力。Liao等[13]研究了球囊扩张的时间。与扩张时间为1 min相比，扩张时间为5 min的结石清除成功率更高，PEP率更低。在回顾随机对照试验的荟萃分析中，长时间的EPBD(>1 min)不仅降低了PEP风险，还降低了总体发生率的并发症。相反，短时间的EPBD(≤1 min)的PEP风险高于EST[14]。基于这些结果，预防PEP的ESGE指南建议球囊扩张时间超过1 min[15]。然而，Kuo等[16]报道，乳头扩张时间超过3 min会增加胆道结石复发的风险。因此，较长时间的扩张可能会降低PEP发生率，但可能会损害乳头括约肌的功能。EPBD的局限性在于体积较大的结石仍需要联合机械碎石或EST等进行取石。

3 EPBD对括约肌的损伤

EST因为破坏了Oddi括约肌的完整性，常会引起诸如胆管积气症、出血、穿孔、结石复发等术后并发症。EPBD与EST相比，最主要的优势是对Oddi括约肌的保护，不破坏括约肌组织结构，保留了括约肌功能[17]。1996年，Mathuna等[18]用直径为8 mm的球囊在家猪身上进行球囊扩张实验。实验结果发现，球囊扩张基本不损伤猪的Oddi括约肌，仅表现为正常的术后黏膜慢性炎症改变，无肌纤维撕裂产生。除此之外，2010年Kantaro等[19]报道，8～10 mm的球囊不会引起Oddi括约肌微观组织结构的改变，>12 mm的球囊会导致Oddi括约肌结构改变，部分平滑肌撕裂，>15 mm球囊会大大增加肠穿孔的概率。理论上来说，球囊直径与Oddi括约肌的损伤成正相关，随着球囊直径的增加，一旦超过括约肌的承受范围内，即会引起括约肌损伤。

目前临床针对括约肌功能损伤情况的衡量方法主要是Oddi括约肌压力测定(Sphincter of Oddi manometry,SOM)，被称为检测Oddi括约肌运动功能的“金标准”。 采用检测仪器的不同，可以细分为三类：微传感法、水灌注式导管法和袖套式测压法。但SOM的使用受到多种因素影响其准确性，且有创口，会造成一定的并发症(4%～30%)，临床的使用受到一定的限制[20]。国内也有报道[21]，采用稀钡胃肠造影通过观察有无胃肠道内容物反流至胆管，以此判断Oddi括约肌功能是否完整。但本身稀钡黏稠就难以反流至胆管，除此之外，如果稀钡干结后粘附于胆管内侧则很大概率会引起胆管梗阻，引发更为严重的后果。

4 EPBD对术后并发症的影响

PEP发生率居高不下一度成为制约EPBD发展的致命因素[22]，相关统计数据表示，约20%的患者在术后出现PEP[23]。近年来，无数学者对EPBD重新进行了安全评估，证实了EPBD是一种安全有效的替代EST治疗小胆管结石的方法，PEP的发生率与EST类似。但对于EPBD的争论并未就此停止，Liao等[14]比较了EST、短期EPBD与长期EPBD，研究显示，与EST相比，短时间的EPBD发生术后胰腺炎的风险更高(OR=3.9)，但较长时间的EPBD并未带来更高的胰腺炎风险(OR=1.1)。但随着近些年来技术的精湛与设备的优化，EPBD导致PEP的风险降低，同时也凭借其术后胰十二指肠反流较轻，胃肠道功能恢复快，结石复发率低而成为小胆管结石患者的最佳选择。

现有的研究表明，对比EST，EPBD有更高的PEP发生率[24]，这或许与EPBD保存了部分Oddi括约肌的功能有关。与EST相比，EPBD对Oddi括约肌的损伤较小。EPBD可保留部分Odd括约肌功能，但保存的部分Odd括约肌功能反而阻止了取石术后结石碎片的自发通过，从而导致胆总管结石(common bile duct stones，CBDs)的早期复发[25]。有研究显示，保留Oddi括约肌功能的患者CBDs复发率明显高于丧失Oddi括约肌功能的患者(15%vs5%)[16]。虽然CBDs的复发与多种危险因素有关，包括胆管扩张、大结石、乳头旁憩室、胆结石、棕色结石、碎石术的使用等，然而，Tsai等[26]的研究中综合评比了各种因素，其中术后Oddi括约肌压力<10 mmHg 是唯一可以降低术后结石复发的因素。EST使Oddi括约肌功能永久性丧失，虽然其降低了早期PEP的发生率，但长远来看，其发生胆道感染和胆管结石复发的概率较EPBD明显升高[27]。

Oddi括约肌主要位于胆总管与胰管汇合处之前，尽管从理论上看，球囊扩张损伤括约肌的风险很低，但还是有可能发生球囊扩张压迫胰管导致炎症水肿发生，撕裂胆总管附近薄弱平滑肌导致胆液漏入胰腺，出现胰腺炎。通过对临床数据分析，Tsujino等[28]发现，尽管年龄、胰管显影、球囊扩张直径与时间、球囊压力均显示与术后并发症相关，但球囊扩张的时间与直径表现出相关性更强，短时间与低压的球囊扩张能明显减少对括约肌的损伤，降低术后并发症发生的几率。就目前研究来说，传统气囊(直径8 mm，长3 cm)有利于保留括约肌的完整性，大球囊(10～20 mm)不考虑保留括约肌功能。对于球囊扩张时间，各项研究持有不同意见，Bang等[29]认为，球囊扩张持续时间20～30 s和60～120 s的效果相当。Liao等[13]在2010年研究，纳入170例接受ERCP手术取出胆总管结石的患者，手术中均行10 mm的EPBD，随机分配为EPBD持续时间为1 min及5 min。主要终点是成功取石率和PEP，而5 min组优于1 min组，在取石成功率(93%vs80%)和PEP发生率(15%vs5%)方面取得了更好的结果。

5 小结

综上所述，EPBD具有对括约肌损伤小、创伤小、恢复快、术后并发症少的优点，但因其取石能力需要依靠球囊直径扩张与时间决定，为了避免长时间大口径的球囊扩张对患者Oddi括约肌造成损伤，需要医师严格把握EPBD手术的实施与否。后期仍然需要更多的临床研究，来讨论球囊扩张时间、扩张压力、扩张直径等，规范EPBD取石术为患者谋求更多福音。同时，进一步可以采取EPBD与其他胆管结石治疗手段联用，根据病情选用相对最佳的手术方式，以对患者相对最有益为标准。另外，目前普遍认为EPBD是PEP的危险因素。然而，一些研究表明，球囊扩张本身不会引起PEP，但伴随着乳头球囊扩张不足会引起PEP。应进一步研究EPBD相关PEP的机制。在那之前，当行EPBD清除结石时，似乎是最好充分扩张乳头以防止PEP。