基于国内外指南和专家共识的胃肠道间质瘤的治疗进展

赵 敏， 罗和生

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)起源于消化道管壁的平滑肌层，以向腔内生长为主，临床发病率为8/100万，70～79岁人群发病率最高，直径<1 cm的微GIST 20%～30%发生于老年人，此外，GIST在胃和小肠的发病率最高，分别为50%～60%和30%～35%，结直肠和食道的发生率分别为5%和<1%[1-3]。GIST具有潜在恶变倾向和复发转移的特点，10%～30%为恶性肿瘤，其5年生存率约为79%，高龄、黑种人、男性、危险度分级高是其生存率低的独立危险因素[3-4]。患者的临床表现与肿瘤部位、肿瘤大小及生长方向有关，由于其位于黏膜下且不具有侵袭性，因此大部分患者到晚期时才会出现相应的症状，通常表现为腹痛、腹胀等，位于胃食管交界处的患者可出现进食哽咽感，向黏膜下生长的患者可发生溃疡，表现为消化道出血、贫血等[5]。近年来，分子靶向治疗已经彻底改变了GIST的晚期治疗，并且促进了GIST的治疗进展，但手术治疗仍是治疗GIST的首选方法。除了传统的外科开腹手术，腹腔镜和消化内镜下治疗GIST的微创疗法也逐渐得到广泛应用。本文对GIST治疗进展的国内外指南及专家共识作一概述，以期为临床治疗GIST提供参考。

1 疑似GIST的初步评估

2020年美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南建议具有肉瘤诊疗经验的多学科综合治疗协作组(multidisciplinary team，MDT)，包括病理科、肿瘤科、胃肠外科、消化内科、放射科等，对所有影像学检查、普通内镜、超声内镜(endoscopic ultrasonography,EUS)下考虑为GIST的患者进行术前评估，根据肿瘤是否可切除及是否已发生转移来决定直接手术切除还是先行辅助化疗。对于手术切除风险较小的肿瘤，可直接手术切除，然后根据病理结果决定后续是否需行靶向药物治疗；对于手术切除风险较高者，根据基因检测结果选择最佳的靶向药物行术前辅助化疗，待评估手术可行时再行手术治疗，而无法行术前化疗或化疗效果欠佳的患者，可直接手术切除肿瘤；对于无法手术切除或已发生转移的GIST行EUS引导下穿刺活检术活检后根据基因检测结果开始靶向药物治疗[6]。

2 小GIST(直径≤2 cm)的治疗

对于直径≤2 cm的GIST，选择保守治疗还是手术切除仍然是国内外争议的热点话题。2017年《中国胃肠道间质瘤诊断治疗共识》及2020年NCCN指南均建议对EUS下表现出高危险度特征的小GIST行手术切除，如边缘不规整、囊性病变、发生溃疡、钙化以及回声表现为异质性等，否则，可间隔6～12个月行EUS随访，随访过程中若发现病灶有进展应立即行手术或靶向药物治疗[6-7]。欧洲和日本的专家则建议对所有组织学确认为GIST的肿瘤均予以切除[8-9]。2020年，中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)首次发布了《胃肠间质瘤诊疗指南2020》[10]，其对小GIST 的手术方式提供了指导建议，根据EUS特点及病灶部位选择手术方式，对于EUS下无高危险度特征的GIST，可选择腹腔镜切除或内镜切除，其中位于适宜腹腔镜操作部位(胃大弯、胃前壁等)的GIST，选择腹腔镜切除；对于EUS下有上述高危险度特征的GIST，建议开腹手术切除或腹腔镜切除，其中位于腹腔镜不易操作部位(胃窦、幽门、胃小弯、胃后壁、贲门等)的肿瘤推荐腹腔镜或内镜切除[11]。《中国胃肠间质瘤内镜下诊治专家共识(2020,北京)》认为规律随访的患者，若肿瘤在短期内增大或患者强烈要求手术治疗时可选择内镜下切除[12]。

3 GIST的外科手术治疗

3.1 手术原则GIST外科手术治疗的基本原则包括保证肿瘤的完整切除、切缘的组织学阴性，肿瘤假性包膜完整，避免肿瘤破裂致肿瘤种植转移，一般无需行淋巴结清扫。特殊类型，如SDH缺陷型GIST易发生淋巴结转移或远处转移，不推荐行全胃切除术等风险性较高的扩大手术，若行手术治疗，应注意探查有无淋巴结肿大，并对其进行清除。对于术后肉眼切缘阳性(R2切除)的病例，建议再次手术，而镜下切缘阳性(R1切除)者，不推荐再次手术，建议先行分子靶向药物治疗[13-15]。此外，手术切除时建议手术切缘为10 mm，且不推荐对潜在可切除的GIST行术前活检[16-17]。

3.2 手术适应证(1)直径>2 cm的未发生远处转移的GIST，术前评估病灶可切除，手术风险小，可实现R0切除，不需要多脏器联合切除、不会严重影响器官功能者可直接手术切除。(2)反之，较大的原发病灶及伴多发远处转移的病灶，术前评估完整切除困难、手术风险大、需行全胃切除术或直肠腹会阴切除术等器官联合切除术或术后会严重影响相应器官功能时，宜先行术前化疗，治疗过程中监测患者的治疗反应，由肿瘤内科及外科医师共同评估患者出现药物治疗最大反应或疾病稳定时(一般需要6个月)再行手术切除。(3)若术前化疗过程中仅有单个或少数病灶进展，可对可耐受的患者行姑息性减瘤手术，完整切除其进展病灶和转移病灶，提高患者生存质量；若靶向药物治疗过程中发生手术无法完全切除的广泛进展时，不建议手术治疗。(4)对于非胃来源的GIST，如十二指肠、空回肠及结直肠的GIST，因其位置特殊且恶性程度较高，无论肿瘤的大小和形态如何，均建议手术切除[13-14]。

3.3 手术方式外科手术主要包括开腹手术及腹腔镜手术，开腹手术主要适用于直径>5 cm的GIST及不可切除或转移性GIST出现出血、梗阻等并发症时的处理[11，18]。位于胃小弯、胃后壁等弯曲程度较高的部位及贲门、幽门等特殊部位的肿瘤，腹腔镜操作空间小、暴露困难易致肿瘤破裂或贲门、幽门狭窄，因此仅直径2～5 cm的位于胃大弯、胃前壁等腹腔镜易操作部位的原发局限性胃间质瘤推荐行腹腔镜手术治疗[14，19-21]。然而，国内外对开腹手术及腹腔镜手术治疗胃解剖困难部位(胃小弯、胃后壁、贲门、幽门等)GIST的对比研究发现，腹腔镜手术和开腹手术的胃间质瘤患者5年生存率和无复发生存率差异均无统计学意义(均>80%)，但腹腔镜手术术后并发症发生率低，术后住院时间短，与开腹手术相比具有明显的微创性优势[22-23]。最新的NCCN指南也不再对腹腔镜治疗胃间质瘤的解剖部位进行限定[15]。对于直径>5 cm的肿瘤，腹腔镜手术致肿瘤破裂风险高、肿瘤复发风险高，国内外指南均不作推荐[9]，但也有研究报道证实了腹腔镜手术治疗直径>5 cm的GIST的中短期及远期疗效，且与开腹手术相当[24-25]。此外，空回肠的胃间质瘤可行腹腔镜手术探查定位，直肠的小胃间质瘤可考虑腹腔镜切除[26]。

4 GIST的内镜下治疗

4.1 手术原则近年来，越来越多的国内外研究证实了内镜治疗GIST的有效性和安全性[27-28]，且由于其创伤小、术后恢复快等优势，多数患者愿意对小胃间质瘤及风险低的胃间质瘤行内镜下治疗，以减少长期随访带来的经济压力和心理压力。但是由于内镜下切除GIST存在瘤体破损导致腹腔播散的可能，因此手术前应行普通内镜、EUS及CT、MRI等影像学检查，以明确病灶的起源层次、边缘是否规整、是否向腔内生长、回声是否均匀、是否伴随囊性病变、钙化、溃疡出血及有无淋巴结转移和远处转移等情况，谨慎选择内镜下治疗，手术过程同样要遵循外科手术原则，保持肿瘤包膜完整，防止肿瘤破溃播散，以确保手术后无病灶残留及复发的风险[12]。

4.2 手术适应证(1)直径≤2 cm的GIST患者复查依从性低，不能耐受反复胃镜及影像学检查，强烈要求内镜下切除肿瘤或规律复查后瘤体短时间内增大者。(2)直径2～5 cm的GIST，术前评估内镜下可切除、术中发生出血、穿孔等风险低，无淋巴结及远处转移时可选择内镜下切除[12]。

4.3 手术方式内镜下切除GIST的手术方式可根据肿瘤部位、起源层次及内镜下的具体表现选择最佳的切除方式。(1)内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)主要适用于直径2～5 cm，术前评估向腔内生长的GIST[12]，是目前最常用的内镜下切除GIST的方式，Jiao等[29]对75例GIST(直径0.3～6 cm)行ESD手术切除的完整切除率达98.7%，且在随访期间无并发症、复发、转移出现，证实了ESD切除GIST的有效性和安全性，且与外科手术相比，ESD手术时间短、住院费用低[30]，值得进一步推广。(2)内镜全层切除术(endoscopic full thickness resection，EFTR)主要适用于术前评估起源于固有肌层，并向浆膜外生长及ESD术中发现瘤体与浆膜层紧密粘连而无法分离的GIST，其目的为实现对病灶部位的全层切除[12]。(3)黏膜下隧道法内镜切除术(submucosal tunnel endoscopic resection，STER)主要适用于食管(距咽部3～5 cm外)、贲门、胃大弯等易建立隧道部位且起源于固有肌层的GIST，方法是在消化道黏膜层和固有层之间建立一条人工隧道，在隧道内实现对固有肌层肿瘤的切除，从而完整保留消化道黏膜层[12]，Chen等[31]对行STER的黏膜下肿瘤的研究证实了其在切除深固有肌层不规则较大肿瘤的可行性，但存在分段切除和并发症的风险。(4)腹腔镜和内镜联合术(combined laparoscopy and endoscopy，LECS)主要用于单纯内镜或腹腔镜难以处理的GIST，如内镜治疗出现出血、穿孔时或腹腔镜难以观察到的、较小的病变，以提高手术安全性及有效性[12]。(5)经自然腔道内镜手术(natural orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES)适用于向胸、腹、盆腔生长的肿瘤，其可通过食管、胃、结直肠等自然腔道进入胸腔、腹腔、盆腔等各种体腔实现对疾病的诊断和治疗，该项技术要求手术医师有100例以上ESD及20例以上EFTR手术经验，且熟悉体腔内的定位判断及对脏器的解剖[32]。Steinemann等[33]报道了NOTES较腹腔镜手术在减少手术创伤、减轻术后疼痛等方面的优势。然而，国内目前仅有1例NOTES切除外生型胃间质瘤的病例报道[34]，因此，这项技术还处于进一步的研究和探索中，还需大量前瞻性研究去证实其安全性和可行性。

5 靶向药物治疗

5.1 适应证(1)新辅助化疗：术前评估手术难以实现R0切除；肿瘤大(直径>10 cm)，手术发生破裂、出血的风险大；肿瘤位于贲门、幽门、十二指肠、直肠下部等特殊解剖部位，手术易损伤其器官功能；肿瘤可切除但手术风险大，复发率高，死亡率高；估计手术需要行多器官联合切除术[7]。(2)术后辅助化疗：所有手术切除的GIST均应行组织病理学检查，依据NIH 2008版危险度评估对其复发风险进行评估[35]，其中评估为中度危险度和高度危险度的GIST患者应接受术后辅助化疗，以降低术后复发风险。(3)不可切除或复发转移的GIST无法行手术切除，首选靶向药物治疗。

5.2 药物GIST患者均应根据基因检测结果来指导治疗。伊马替尼为首选的一线治疗药物，推荐起始剂量为400 mg/d，KIT外显子9突变的患者仅有50%可从伊马替尼治疗中获益，增加剂量至600～800 mg/d可提高药物的有效性[36]。PDGFRA基因外显子18 D842V突变的不可切除或转移性GIST对伊马替尼耐药，已公布的多项临床试验数据证实了阿伐替尼在其治疗中的优势和有效性[37]，目前已被推荐为PDGFRA基因外显子18 D842V突变的不可切除或转移性GIST的一线治疗药物[6]。舒尼替尼、瑞戈非尼分别为GIST的二线、三线治疗药物，2020年美国NCCN指南[15]及我国《胃肠间质瘤全程化管理中国专家共识(2020版)》[38]均已将瑞派替尼批准用于GIST的四线治疗，但目前国内对于瑞派替尼治疗GIST 的相关报道较少，仅1篇文章报道了1例小肠GIST伴肝、肺和骨转移的患者在瑞戈非尼治疗失败后口服瑞派替尼150 mg/d，7周后达到了部分缓解，且无药物不良反应发生[39]。对于四线治疗失败的GIST患者，建议加入新药临床研究或选择既往有效且患者可耐受的药物继续维持治疗[38]。术前行辅助化疗的患者应在化疗开始后每隔8～12周进行CT复查至最大治疗反应出现后(一般需要至少6个月)，选择最佳的手术治疗时间，有条件者可选择PET-CT早期(2～4周)判断药物治疗反应，术前7 d应停用伊马替尼，术后经口进食时可恢复服药。非胃来源的中高风险GIST术后需伊马替尼治疗3年，胃来源的GIST建议术后治疗1年[14]。

综上所述，GIST的治疗仍以手术治疗为主，药物治疗为辅，国内已制定了MDT模式的实施细则，为多学科合作治疗GIST提供指导[40]。对于胃小间质瘤及低风险的间质瘤手术方式的选择，应尽可能按照指南推荐来获得最大的手术效益。但对于经验丰富的医疗机构，也可根据医师经验进行选择。例如，在我院行腹腔镜手术、开腹手术、ESD、EFTR治疗的直径1～6 cm的GIST患者的临床疗效的对比研究显示，四组患者的手术完整切除率及术后并发症的差异无统计学意义，但内镜组住院时间明显短于外科手术组[41]。我们最近对于腹腔镜和内镜治疗胃困难部位的间质瘤的对比研究也得出了类似的结论，内镜组手术创伤小、术后禁食时间短、住院时间短的微创性优势更加明显。因此，胃小间质瘤的患者经术前评估后可首选内镜下治疗，且不受解剖部位的限定。对于需要行靶向药物治疗的患者，在靶向药物治疗前应进行基因检测，根据基因检测结果选择相应的一线药物。阿伐替尼和瑞派替尼为代表的新药的出现为晚期及复发转移GIST患者的预后提供了新的希望，虽然这两个药物还处于临床试验阶段，未在临床上普及应用，但相关政策的实施已使一部分患者从中获益[42]。此外，我国专家就靶向药物的治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)制定了相关共识，以帮助临床医师制订适合患者的个体化给药方案，从而帮助患者达到最大化合理用药[43]。国内外相关指南对GIST的治疗提供了详细指导，临床医师应在指南基础上根据患者病情、家庭经济情况、本医疗机构经验水平等选择最适宜患者的治疗方案，以减轻患者生理心理负担、改善患者的预后。