乳腺癌运动干预研究进展的可视化分析

洪陈，彭鑫瑜，郭吟，王静松

0 引言

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，2020年正式取代肺癌成为全球第一大癌症，占全部新发癌症病例的11.7%[1-2]。乳腺癌幸存者（breast cancer survivor,BCs）生存期长，随着筛查和治疗技术的不断进步，乳腺癌死亡率不断降低，据统计90%BCs的生存期超过了5年[3]，但与此同时BCs预后的经济、健康和心理负担等在不断加重。在过去十几年中，已有大量研究证实了BCs可以从运动中受益，如提升乳腺癌术后生活质量，预防乳腺癌复发和转移等。目前乳腺癌运动干预研究尚处于起步阶段，缺乏乳腺癌预后运动干预的系统研究。因此，为深入了解乳腺癌运动干预的研究内容，本文对Web of Science核心数据库2015—2020年所收录的相关文献进行系统综述，以期为乳腺癌运动干预方案的设置提供理论依据，帮助学者从庞杂的大数据中迅速识别信息线索，了解乳腺癌运动干预研究现状。

1 资料与方法

1.1 数据来源

在Web Of Science核心数据库上检索[TS=(exercise) OR TS=(physical activity) OR TS=(moving) OR TS=(walking) OR=(lifting)]AND[TS=(breast cancer AND stageⅠ) OR TS=(breast cancer AND stageⅡ) OR TS=(breast cancer AND stageⅢ) OR TS=(breast carcinoma)OR TS=(prognostic) OR TS=(prognosis) OR TS=(breast neoplasm)]，文献类型选择Article和Review，语种选择English，检索时间跨度为2015-01-01/2020-12-31，累计得出有关于乳腺癌运动干预的文章共7 152篇。利用DATA Import/Export进行筛选及除重。最终纳入与主题相关文献7 134篇，其中Article文章5 613篇，Review文章1 521篇。

1.2 研究方法

1.2.1 软件设置方法 时间分割（Time Slicing）设置为2015—2020年，时间切片选择1。得到图谱后进行节点信息分析：节点大小，表示出现的次数，节点越大则出现的次数越多；节点外圈的紫圈，表示该节点的中介中心性，紫圈越厚，中介中心性越高节点，中介中心性大于0.1，则表明节点在该研究领域中有重要的地位；节点的年轮颜色分布可判断该节点具体的时间部分。此外，从关键词突显强度和延续时间可总结研究热点和研究趋势。

1.2.2 学科分布研究方法 在CiteSpaceⅤ分析软件界面上进行设置：节点类型（Node Types）选择Category；修剪方法选择最小树计算法（Minimum Spanning Tree），生成学科分布图。

1.2.3 国家分布研究方法 通过分析国家分布的知识图谱，有利于了解乳腺癌运动干预的主要科研力量分布[4]。Node Types选择Country，选择标准（Selection Criteria）选择TOP N，从每个切片中选择引用次数最多或发生次数最多的前50的项目；修剪选择最小树计算法并运行。调节图谱，生成国家分布图。

1.2.4 研究热点与研究趋势 关键词是文章核心内容的概括和提炼，出现的频次越高，说明研究者越重视[5]。Node Types选择Keyword；选择标准为TOP N，从每个切片中选择引用次数最多或发生次数最多的前200的项目。调节图谱，将重复意义的关键词用Add to the Alias List（Primary）和Add to the Alias List（Secondary）进行合并，生成关键词共线图谱。在关键词共线图谱的基础上，进行聚类分析和突显词分析，某个聚类所包含的节点越多，说明该领域就越活跃或者是为研究的新兴趋势。关键词聚类图谱Q值大于0.3，说明聚类结构显著；S值大于0.7，说明聚类是有价值的[6]。使用Timeline View生成时间线图谱，纵轴为聚类编号及名称，横轴为引文发表的时间，该图谱可以展现出各个子领域研究的时间跨度及进程。

1.3 统计学方法

采用CiteSpaceⅤ（版本：5.7 R2 7z）和Web of Science自带的文献统计工具对乳腺癌运动干预相关文献进行统计和可视化分析。对文献的发表年度、学科分布、国家分布进行统计描述，以了解该领域的总体情况和主要研究力量等。对关键词进行共现分析、聚类分析、突显词分析和关键词聚类时间线分析，以研究国际上乳腺癌运动干预领域的基本知识结构、主要研究方向和研究趋势。

2 结果

2.1 发文量时间分布

通过对乳腺癌运动干预这一领域发文量的分析可以得出该领域的研究热度变化。从2005年到2014年该领域的发文量明显增长，由452篇增长至800篇左右，该区间有关于乳腺癌运动干预类的文章呈逐年缓慢上升趋势；随后至2015年该领域发文量急剧增加，到2020年发文量达到了1400篇左右，见图1。表明研究人员日益重视运动在乳腺癌预后中的作用。

图1 乳腺癌运动干预领域发文量时间分布Figure 1 Time distribution of publications in field of exercise intervention on breast cancer

2.2 学科分布

心血管系统与心脏病学（Cardiovascular System &Cardiology）频次最高，该学科发表的文章高达1 753篇，其次为肿瘤学（Oncology）、普通内科学（General &Internal Medicine）等，见表1。研究发现由于常规治疗，尤其是使用蒽环类药物，导致心血管疾病风险增加[7]，因此研究者们集中关注BCs的心血管风险。而作为乳腺癌运动干预关联的体育科学（Sport Science），频次只有254次，且中介中心性仅为0.04，见图2。乳腺癌运动干预研究起步时间较晚，初期认为BCs术后应静养，运动干预对于乳腺癌的有益影响并未得到充分认识。在今后的研究中需采用科学运动的方法才能更好地突出运动防癌、抑癌的益处，而这些都需要体育科学这一学科背景下的知识基础和技术。

图2 乳腺癌运动干预领域主要学科分布Figure 2 Distribution of main subjects in field of exercise intervention on breast cancer

表1 排名前10的高频学科Table 1 Top 10 high-frequency disciplines

2.3 国家分布

全部节点数量共74个，见图3。说明在2015—2020年已经有74个国家投身于乳腺癌运动干预的研究之中。从发文量来看，美国发文量最高，为2 167篇；其次是英国，为739篇；中国的发文量为577篇，排在第4。从中介中心性来看，匈牙利（0.30）、比利时（0.13）、德国（0.13）中介中心性最高，见表2。说明上述欧美国家在乳腺癌运动干预领域具有重要地位。数据显示，发达国家乳腺癌检出率比发展中国家高88%，研究证实乳腺癌检出率与人类发展指数（human development index,HDI）呈正相关，高HDI国家存在较高的生殖与激素风险因素和生活方式风险因素[8]。我国在该领域的发文量呈急速上升趋势，2020年的发文量达到了153篇，见图4。

图3 乳腺癌运动干预领域主要国家分布Figure 3 Distribution of main country in field of exercise intervention on breast cancer

图4 中国有关乳腺癌运动干预领域的发文量Figure 4 Number of published papers in field of exercise intervention on breast cancer in China

表2 发文量排名前10的国家Table 2 Top 10 countries in terms of number of published papers

2.4 研究热点与研究趋势

2.4.1 关键词共现 全部的节点数量为331个，见图5；关键词共现频次排名前10的节点，见表3。乳腺癌运动干预领域中预后、死亡率、生活质量、心力衰竭、风险等是该领域的研究热点。身体质量指数（BMI）中介中心性最高，为0.81，出现频次为278。生活质量的中介中心性为0.52，具有高频次及高中介中心性。说明BMI和生活质量是乳腺癌运动干预领域的研究热点和趋势，也是后续研究的研究基础。

图5 乳腺癌运动干预领域关键词共现图谱Figure 5 Co-occurrence map of keywords in field of exercise intervention on breast cancer

表3 排名前10的高频关键词Table 3 Top 10 high-frequency keywords

2.4.2 关键词突显 本研究Q值为0.8880，大于0.3，说明聚类结构显著；S值为0.9313，大于0.7，说明聚类是有价值的，见图6；发射计算机断层扫描的突显强度最高为11.2，见图7。在23个突显关键词中突显时间一直延续到最近的节点有：心率变异性、黏附、贫血症、识别、恶病质、评价、健身。说明这些关键词是最近该领域的研究趋势。

图6 乳腺癌运动干预领域关键词聚类图谱Figure 6 Cluster map of keywords in field of exercise intervention on breast cancer

图7 被引频次最强的关键词Figure 7 Keywords with strongest citation bursts

通过观察红色的节点或者Cluster Explorer可知突显关键词在#1弥散功能中分布最多，分别有风湿性关节炎、心肌缺血、发射机断层扫描、舒张期功能障碍、左心室功能紊乱和局部缺血性心脏病，表明在乳腺癌运动干预领域中弥散功能子领域较为活跃，在该子领域中2/3的突显关键词都与心血管有关，由此可得BCs术后心血管问题是重要的研究热点。

2.4.3 关键词聚类时间图谱 2015—2020年间，#4病理性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis）、#6缺铁（Iron Deficiency）、#7非缺血性心肌病（Non-ischemic Cardiomyopathy）、#12预后生物标志物（Prognostic Biomarker）、#15晚年抑郁症（Late-life Depression）有良好的时间延续性。其中与心血管功能测评与恢复为主要集群的有：#0 负荷超声心动图（Stress Echocardiography）、#1弥散功能（Diffusion capacity）、#4病理性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis）、#5心力衰竭（Heart Failure）、#7非缺血性心肌病（Nonischemic Cardiomyopathy）、#11心肺适能（Cardiorespiratory Fitness）、#13肺动脉高压（Pulmonary Hypertension），见图8。

图8 乳腺癌运动干预领域关键词聚类时间线图谱Figure 8 Keywords clustering timeline map in field of exercise intervention on breast cancer

3 讨论

本研究采用CiteSpace软件对Web of Science核心数据库中有关乳腺癌运动干预的文献进行分析，发现乳腺癌运动干预领域在2015—2020年为高速发展阶段，运动对乳腺癌防治的积极作用已得到研究者们的充分认同。学科分布图谱显示，近年来该领域的主流研究学科为心血管系统与心脏病学，由于术后治疗过程中，放疗、化疗等治疗方式导致BCs患心血管疾病风险增加，生存率下降，而运动对预防和治疗心血管疾病的作用已被大量研究证实。从参与研究的国家来看，部分欧美国家和中国为该领域的主要研究力量，但中国的乳腺癌运动干预研究发展相对滞后。我国每年乳腺癌检出率约占欧盟的一半，与美国发病人数相近[9]，在乳腺癌运动干预研究领域中面临着人群基数大、研究压力大的难题。运动作为一项有效的预后手段应该得到越来越多的BCs、临床医生及体育研究工作者的重视。基于关键词分析，目前该领域的主要研究热点和趋势为体重控制、生活质量和心脏毒性等。

体重控制是防治乳腺癌的关键环节，超重和肥胖对乳腺癌的发生、发展及预后均可产生一定的负向调控。国际上常用BMI评价肥胖程度，研究指出BMI也可作为独立预后因素预测早期BCs生存率[10]。Meta分析显示BMI≥25 kg/m2BCs的复发风险明显升高[11]。此外，肥胖也增加了乳腺癌转移风险。Saleh等[12]对12 999例幸存者病史进行追踪分析，发现高BMI女性骨转移发生率显著高于正常BMI幸存者，且超重和肥胖降低了化疗及内分泌治疗效果。大多数的研究者往往集中关注高BMI对乳腺癌预后的不良影响，而未重视低BMI的负面作用，事实上体重过低也与较高的死亡率相关[13-14]。本结果显示，恶质病也是近年来该领域研究的热点及趋势，临床上通常将体重下降、BMI过低和肌肉质量下降作为恶病质的指征，但仅用BMI作为BCs肥胖程度的评价存在局限性：BMI仅反映身高与体重的关系，而无法反映人体内脂肪的分布情况，如皮下脂肪和内脏脂肪的含量。而近期研究表明局部脂肪体重、密度和分布可能影响乳腺癌的发生发展[12]。由此说明，与BMI相比，身体成分是判断BCs肥胖程度的适宜指标，并有望成为评价乳腺癌预后的关键因素。

心力衰竭是BCs在预后面临的重大难题。蒽环类治疗（anthracycline chemotherapy,AC）导致BCs心功能减退，心力衰竭的风险增加[15-16]。目前主要通过左心室射血分数判断AC介导心功能不全的程度，但此方法可能导致假阴性结果，研究显示约一半的AC介导的乳腺癌心衰幸存者仍保留了正常的左心室射血分数[17-18]，此外左心室射血分数也无法准确预测心脏毒性作用，因此需要寻找更好的方法来预测BCs预后患心力衰竭的风险。最大摄氧量（maximal oxygen uptake,VO2max）已被美国运动医学学会（The American College of Sports Medicine,ACSM）建议作为患有或具有心力衰竭风险个体的重要预测指标，将VO2max低于18.0 ml/（kg.min）作为心力衰竭判定依据[19-20]。由此可见乳腺癌治疗所造成的心脏毒性作用也可以通过VO2max进行评估，具体评价标准尚待人群研究。

BCs术后进行科学运动干预已经取得良好改善效果，研究表明，适当的抗阻训练可以缓解BCs的肌肉或骨骼的不良症状[21]，进行中等强度的有氧运动能够明显改善BCs的生活质量，但对降低心血管疾病风险的效果并不明显[22]，而Scott等指出，增加运动强度能提升或维持VO2max水平，同时可降低心血管疾病风险[23]。因此如何设定个性化的运动处方俨然成为科学运动干预在乳腺癌术后康复中亟待解决的问题。

目前乳腺癌干预研究的运动方案主要参照美国身体活动指南所推荐的运动量。2010年和2018年的美国运动医学学会圆桌会议均指出癌症幸存者每周应进行150 min中等强度（每周至少3次，每次持续至少30 min）或75 min大强度的有氧运动，同时进行每周两次的抗阻运动和柔韧性练习[2,24]。该运动量对BCs的积极作用已被证实[25-26]，但是由于个体的乳腺癌类型、疾病发展、治疗方式和不良反应等存在明显差异，在运动处方制定时更应在指南建议的基础上遵循个性化的原则，尤其是要做到运动强度、运动量的个性化。

运动强度是运动处方关键因素，它保障了乳腺癌运动干预的安全和效果：若运动强度达不到最低阈值则无法达到理想运动效果，而当运动强度超过最高阈值则可能会导致过度训练、关节受损等。目前大多数运动研究中运动强度的确立是基于BCs的年龄和静息心率。但由于预后治疗会影响自主神经功能的影响，如导致幸存者静息心率升高或心率储备下降，且仅通过年龄预测最大心率忽视了个体差异[27-28]，从而有可能导致运动风险。因此需要采用运动负荷试验确定乳腺癌个体最佳运动强度，如利用通气无氧阈模型为个性化的运动强度提供依据。

运动量的安排同样需要体现个性化。运动肿瘤学研究提出了运动处方的框架，建议癌症幸存者采用非线性运动处方[28]。传统线性运动处方指每个运动周期以低于目标强度的运动开始适应性训练，并在中、后期是以目标强度进行运动，在此基础上，后一个运动周期逐级递增运动量，并依照受试者心肺适能表现及时调整运动方案。在非线性运动处方中[23]，每个运动周期内训练量增加，始终遵循训练特异性及负荷渐进原则。而在后一个运动周期重新以低强度的开始运动。非线性运动处方遵循休息或恢复的原则，以适应在运动练习后造成的内环境变化、超量恢复等生理效应。

此外，在BCs预后过程中运动要考虑效果的可逆性，幸存者随时可能因为治疗引起的各种不良反应而暂停运动，研究证实运动带来的健康效益可能在停止运动后的几天到几周内降低，这主要与停训后心肺耐力效益的快速逆转有关[29]。当幸存者恢复运动后，可能需要更大运动量的刺激，而大运动量可能会提升BCs的运动风险。因此停训和恢复运动也需充分考虑个体特点。

综上所述，本文对Web of Science核心数据库所收录有关于乳腺癌运动干预类的文献进行系统分析，多层次展示出近五年乳腺癌运动干预的研究成果、进展历程和趋势，亦可作为未来研究的参考。