抑郁发作患者转相影响因素1年随访研究☆

陈林 肖艳霞 林靖宇 杜晶阁 杜霞 牛雅娟 司天梅

转相不论在抑郁症，还是双相障碍中都是值得关注的临床现象。转相对心境障碍的诊断及治疗决策存在提示意义，抑郁症患者一旦出现转相，诊断一般修正为双相障碍，治疗药物调整为心境稳定剂或抗精神病药物为主，抗抑郁药可能逐渐停用。系统综述及meta分析显示，抑郁症在诊断第一年内转相风险最高[1]。2013年《精神障碍诊断与统计手册第 5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition, DSM-5）在心境障碍中明确界定了“伴混合特征”的标准[2]。目前国内外严格按照DSM-5界定伴混合特征抑郁发作的研究较少。本研究拟随访1年探讨抑郁发作患者转相的影响因素，并重点关注DSM-5界定的混合特征对抑郁发作患者转相的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象自2015年8月1日至2017年9月30日，在北京回龙观医院序贯入组抑郁症或双相障碍抑郁发作的门诊或住院患者。入组标准：①符合DSM-Ⅳ抑郁症或双相障碍抑郁发作诊断标准；②汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD-17）总分≥18分；③年龄18～65岁。排除标准：①目前患有严重或不稳定的躯体疾病者；②妊娠或哺乳期妇女；③器质性精神障碍患者；④共病物质滥用（尼古丁依赖除外）或人格障碍者。

共入组357例患者，其中有61例患者中途退出研究（17例连续拨打3次以上电话无人接听，44例患者直接拒绝继续访视），失访率为17.09%。与未失访患者相比，失访患者在年龄、性别、婚姻状况、居住情况、职业状况、基线HAMD-17评分、是否伴混合特征等方面差异无统计学意义（P＞0.05），故认为研究过程中患者随机失访，数据分析时予以剔除。最终共有296例患者完成1年随访。

本研究获得本院伦理委员会批准。在研究开始前均获得患者本人签署的知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 诊断与临床资料收集 由接受过培训的精神科医生，采用简明国际神经精神访谈（the Mini International Neuropsychiatric Interview，MINI）5.0 中文版[3]进行诊断，参与MINI评定的医生一致性评估结果Kappa值为0.86。采用自制的调查问卷在基线时收集患者的社会人口学资料和临床特征等信息。社会人口学资料包括年龄、性别、婚姻状况、居住状况、职业状况、受教育年限等。临床特征包括起病年龄、既往住院次数、既往发作次数、是否发作频繁，以及本次发作是否伴有混合特征、非典型特征、焦虑特征、忧郁特征、精神病性症状、自杀观念或躯体综合征，起病是否有诱因，是否早发（首次起病＜25岁），是否有精神障碍家族史，是否正在单一使用抗抑郁剂、是否正在使用其他药物（如抗精神病药、情感稳定剂）等。其中，既往住院次数指因精神疾病而住院的次数；发作频繁界定为每年发作≥4次；混合特征、非典型特征、焦虑特征及忧郁特征的界定依据DSM-5抑郁发作中相应特征标记的标准；躯体综合征的界定依据《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10thRevision，ICD-10）中抑郁发作伴有躯体综合征的标准。

1.2.2 随访与量表评定 在随访过程中，采用HAMD-17、杨氏躁狂量 表（Young mania rating scale，YMRS）、临床总体印象严重程度量表（clinical global impression of severity scale，CGI-S）和改善量表（clinical global impression of improvement scale，CGI-I）、生活质量量表（the MOS 12-item short form health survey，SF-12）、社会功能缺陷筛选量表（social disability screening schedule，SDSS）对患者的病情以及转归、社会功能等进行评估。入组后3个月末、6个月末以及12个月末通过来院面谈（不能来院则通过电话随访，共19例患者接受了1次电话随访）的形式进行3次访视，重点评估患者是否出现过转相，并采用HAMD-17、YMRS、CGI-S、CGI-I评估患者的病情及疗效，以及收集患者当时的治疗信息。研究主要结局指标为是否存在转相，按照1年内转相情况分为转相组和无转相组。

1.2.3 转相的界定 符合以下两项标准之一者界定为转相。（1）符合DSM-5关于躁狂发作/轻躁狂发作的症状标准，即在情感高涨、易激惹、精力旺盛或活动增加的期间内，至少存在以下3个症状条目（如果心境仅仅是易激惹，则至少为4个）：①自尊心膨胀或夸大；②睡眠需求减少；③比平时更健谈或有持续讲话的压力感；④意念飘忽或思维奔逸；⑤随境转移；⑥有目标的活动增多或精神运动性激越；⑦过度地参与那些结果痛苦可能性高的活动。（2）YMRS评分≥12分。

1.3 统计学方法采用SPSS 17.0进行统计分析。起病年龄、受教育年限等正态分布，两组比较采用独立样本t检验，既往发作次数、既往住院次数等非正态分布，两组比较采用Mann-WhitneyU检验，是否伴混合特征、非典型特征等分类变量采用χ2检验。以有/无转相为因变量，各社会人口学资料及临床特征为自变量，单因素分析后将P＜0.10的变量以及可能影响抑郁发作转相的临床特征变量纳入多因素logistic回归，分析影响转相的因素。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 人口学资料及临床特征分析296例抑郁发作患者中，随访1年后有36例（12.2%）患者发生转相，260例（87.8%）未发生转相。其中，转相与无转相的抑郁发作患者中伴混合特征者分别占36.1%（13/36）、7.3%（19/260）。与无转相组患者相比，转相组患者起病年龄更早（t=-2.65，P=0.01）、既往发作次数更多（Z=-4.28，P＜0.01）、既往住院次数更多（Z=-2.82，P＜0.01），更常伴混合特征（χ2=24.30，P＜0.01）及非典型特征（χ2=7.41，P＜0.01），更少伴忧郁特征（χ2=3.87，P=0.05），更常使用抗抑郁剂以外的其他药物治疗（如抗精神病药、心境稳定剂等）（χ2=16.03，P＜0.01）。见表1和表2。

表1 有无转相的抑郁发作患者社会人口学资料

表2 有无转相的抑郁发作患者临床特征

2.2 影响抑郁发作患者转相的因素多因素logistic回归分析显示，与抑郁发作患者转相有关的因素为伴混合特征（OR=4.71，95%CI：1.89～11.77，P＜0.01）及非典型特征（OR=3.69，95%CI：1.22～11.14，P=0.02）和既往发作次数多（OR=1.37，95%CI：1.14～1.64，P＜0.01）。见表3。

表3 296例抑郁发作患者转相影响因素的多因素logistic回归分析

3 讨论

本研究纳入296例抑郁发作患者中，随访1年后有12.2%患者发生转相。系统综述显示，在随访时间1～21年的不同研究中抑郁发作的转相率为8%～25%[4]，本研究的转相率与之相符。

抑郁发作患者转相的影响因素众多。本研究单因素分析发现，与无转相组相比，转相组患者起病年龄更早，既往发作次数更多，既往住院次数更多，更常伴混合特征及非典型特征，更少伴忧郁特征，更常使用抗抑郁剂以外的其他药物治疗（如抗精神病药、心境稳定剂等）。

相比于抑郁症患者，双相障碍患者的起病年龄往往更早。因此，不少研究发现，起病年龄早是抑郁发作患者转相的危险因素[1,5]。双相障碍是比抑郁症可能更严重的一种心境障碍，患者的社会功能往往受损明显，以致需要住院治疗[6]，此外，自杀风险也会更高[7]，这可能是转相患者既往住院次数更多的原因。伴忧郁特征的抑郁症，通常也被称为“内源性抑郁”或“典型抑郁症”[8]，是抑郁症的重要亚型[9]。本研究发现转相的抑郁症患者更少伴忧郁特征，提示忧郁特征可能是抑郁症最典型的表现，有助于提高抑郁症诊断的准确性。

本研究多因素分析发现，转相的抑郁发作患者既往发作次数更多，更常伴混合特征及非典型特征。国际多中心的“双相障碍：改善诊断、指导和教育（Bipolar Disorders Improving Diagnosis, Guidance and Education, BRIDGE）”研究发现，既往发作次数多的抑郁症似乎在临床特征和治疗反应方面与双相谱系障碍相一致[10-11]。中国双相障碍患者诊断评估服务（Diagnostic Assessment Service for People with Bipolar Disorders, DASP）研究发现，相比于抑郁症患者，双相障碍患者既往抑郁发作次数更多[12]。随访研究也证实复发性抑郁障碍比首发抑郁症更容易出现转相[13]。系统综述及meta分析也同样发现，既往发作次数多是抑郁症患者转相的危险因素[1]。DASP研究还发现，相比于抑郁症患者，双相障碍患者更常伴非典型特征[12]。CORPONI等[14]研究也发现，相比于抑郁症，伴混合症状、食欲增加和嗜睡等非典型特征与双相障碍的关联性更大。双相障碍系统治疗强化项目（Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder，STEP-BD）研究发现，伴发躁狂症状是双相障碍抑郁发作转相的强预测因素之一[15]。众多研究发现，双相障碍患者比抑郁症患者更容易伴发混合特征[16-17]。本研究也发现转相的抑郁发作患者（40.6%）伴混合特征明显高于无转相患者（8.7%）。上述研究提示既往发作次数多、伴混合特征及非典型特征均具有双极性特点，可能是抑郁发作转相的危险因素。此外，这些转相的危险因素可能会相互影响。KERAMATIAN等[4]研究发现，既往发作次数多的高复发抑郁症患者更容易出现混合特征，也更容易出现其他提示双极性的指标，如更常伴非典型特征等。本课题组前期研究同样也发现，既往发作次数及伴有混合特征是抑郁发作患者复发的危险因素[18]。

本研究并没有发现单用抗抑郁药治疗会增加转相风险。STEP-BD研究发现，很多所谓抗抑郁药诱发的躁狂可能只是双相障碍的自然病程[15]。此外，也有不少研究认为单用抗抑郁药会增加转相风险[10-11]，但与心境稳定剂联用时，抗抑郁药诱发转相的风险并不高于安慰剂[19]。提示心境稳定剂有助于降低抗抑郁药的转相风险，这可能是本研究发现转相患者更常使用抗抑郁剂以外的其他药物治疗（如抗精神病药、心境稳定剂等）的原因，与TONDO等[16]的研究相一致。

本研究是针对抑郁发作患者转相影响因素的随访研究，重点关注了DSM-5界定的混合特征等临床特征对转相风险的影响，在真实世界中对患者进行随访，对日常临床工作中预测抑郁发作的转相有一定指导意义。但本研究也存在不足之处：一是随访时间仅为1年，不能真正反映出该研究群体的转相状况；二是本研究由于样本量的限制没有将抑郁症和双相障碍抑郁发作分开讨论，双相障碍也没有区分I型和II型，从而影响了本研究的临床指导价值；三是部分患者的转相评估为回顾性的，可能存在一定的回忆偏倚；四是一部分患者的随访为电话随访，可能影响评估结果的准确性；五是本研究对混合特征等临床特征的界定没有采用客观化的评估工具，主要是因为目前尚缺乏与DSM-5配套的标准化诊断工具。未来研究应着眼于更长时间的随访，增加样本量，对抑郁症、双相障碍I型及II型分别进行随访研究，采用与DSM-5配套的标准化诊断工具，纳入更多可能与抑郁发作患者转相相关的影响因素。