鼻-眶-脑米根霉菌病1例☆

罗秋雁 杨婕 陈伟栋 周鸿雁 冯慧宇 陈玲 冯黎

鼻窦部真菌感染是颅内真菌感染不可忽视的病因之一，且往往预后较差[1-2]。其中，米根霉是一种来源于鼻窦部感染的罕见真菌，由于其亲血管性而易导致快速进展的严重缺血性脑梗死。其症状难以与普通脑梗死相鉴别，而由于病因的罕见性易被忽视从而影响及时诊疗。1969年CHAMPION等[3]提出将此类霉菌同时侵袭鼻窦、眼部及颅内的感染单独命名为鼻-眶-脑霉菌病（rhino-orbital-cerebral mycosis，ROCM）以突出其高致死率及致残率。2021年7月本科收治1例疑似双侧大脑前动脉供血区脑梗死的鼻-眶-脑米根霉菌病患者，现报告如下。

1 临床资料

患者，男，64岁，因“反复头痛8个月，左眼眼睑下垂伴视力下降3 d”于2021年7月22日入院。患者入院前8个月反复出现双侧额部、左侧颞顶部头痛，伴双侧鼻塞及嗅觉减退，入院前3 d出现左眼眼睑下垂伴视力下降，就诊于我院耳鼻喉科。查体神志清楚，精神疲惫，左眼无光感，瞳孔直径4 mm，直接及间接对光反射消失，右眼正常。耳鼻喉科以“眶尖综合征”收入院拟行手术治疗。既往有2型糖尿病及鼻窦炎病史。

入院后查随机血糖17 mmol/L（正常值≤11.1 mmol/L），碱剩余（base excess，BE）-18 mmol/L（正常值-3～+3 mmol/L），尿糖（4+），尿酮（3+），考虑患者存在糖尿病酮症酸中毒，予降血糖等对症处理。入院当天头部CT（图1A）示双侧额叶眶回低密度影，未除外感染性病变。第3天患者出现昏睡，复查头颈CT（图1B～G）见双侧额叶脑梗死及多发脑动脉狭窄，随后患者意识障碍进展至浅昏迷，第6天转入神经科ICU。

图1 头部CT 入院时头部CT（A）见双侧额叶眶回低密度影，脑梗死和感染性病变相鉴别。入院第3天头部CTP（B～G）见双侧额叶直回、眶回及左侧额叶额上回、扣带回片状密度减低区，CTP局部灌注减低，考虑梗死可能。

查体：全身皮肤见花斑纹，皮温正常，左侧鼻粘膜可见黑痂延伸至鼻腔外。中昏迷，格拉斯哥评分5分（睁眼反应1分，言语反应1分，肢体运动3分）。双眼明显球结膜水肿，左侧眼球固定、突出，双侧瞳孔不等大，左侧6 mm，右侧3 mm，左侧瞳孔直接与间接对光反射均消失，右侧正常。右侧压眶刺激有痛苦表情，痛刺激时左侧皱额、皱眉较差。四肢肌张力正常，刺痛见右下肢有屈曲，余肢体均未见活动。感觉查体不能配合。双侧除跟腱反射外余生理反射均消失。双侧Babinski征阳性。颈项强直，颏胸距4横指，Kernig征阳性。

入院第6天行腰穿留取脑脊液及静脉血送检宏基因组二代测序（next-generation sequencing, NGS），结果均回报“米根霉（脑脊液序列数5497，静脉血序列数46），考虑颅内米根霉感染，入院第8天开始静脉应用“两性霉素B脂质体（liposomal amphotericin B, L-AMB）200 mg 每天1次。卡泊净芬50 mg 每天1次（首剂70 mg）”。入院第13天送检鼻拭子NGS，结果回报“米根霉（序列数440）”。第14天（2021年8月4日）颅脑MR提示双侧额顶枕叶、双侧基底节区、胼胝体多发新近脑梗死（图2 A1～A3）。入院第15天开始鞘注L-AMB（第1天0.1 mg，第3天0.2 mg，第5天起0.5 mg 隔日1次）。因症状改善仍不明显，调整卡泊净芬为泊沙康唑300 mg。检验科、耳鼻喉科会诊后，为明确病因于入院第20天行鼻内镜检查见“鼻中隔双侧脓性分泌物、伪膜及纤维素样渗出”，取样活检组织病理找到大量真菌菌丝，形似毛霉目菌丝（图3）。入院第24天（2021年8月24日）复查颅脑MR提示脑梗死病灶较前进展（图2 B1～B3）。综合临床表现及各项辅助检查，考虑诊断“鼻-眶-脑米根霉菌感染合并大脑前动脉闭塞、多发脑梗死”，于入院第28天经鼻内镜行双侧鼻窦颅底坏死组织清除术，术后抗真菌方案为“静脉应用L-AMB 200 mg 每日1次、泊沙康唑300 mg 每日1次及鞘内注射两性霉素B 0.5 mg 隔日1次”，患者意识由中昏迷转至浅昏迷。入院第45天复查脑脊液NGS回报“米根霉（序列数444）”，静脉L-AMB加量至250 mg。入院第51天（2021年9月9日）颅脑MRI提示脑梗死面积较前扩大，新出现大脑中动脉狭窄，同时少量脑室出血（图2 C1-C3）。予脱水、降颅压等治疗，期间患者有自主睁眼，无意识内容。随后患者反复出现心率、血压不稳及出凝血异常，影像学提示颅内感染病灶蔓延，伴感染性休克，予积极抗感染、纠正内环境等治疗。入院第69天患者生命体征无法维持，宣告临床死亡。

图3 鼻腔活检组织病理 左图取样左侧筛窦新生物，为鼻息肉，间质浆细胞浸润（HE染色，100×）；右图取样鼻中隔左侧后端组织，送检组织内见真菌结构（红色箭头标示），形态考虑毛霉菌可能，伴中性粒细胞浸润（HE染色，100×）。

2 讨论

ROCM作为临床上罕见的真菌感染性疾病，死亡率极高，易发生于有糖尿病、器官移植后、肿瘤、长期应用糖皮质激素等基础病史的患者。其病原体常为侵袭性较强的毛霉与曲霉，其中，米根霉属于毛霉菌家族[4-5]。多数研究认为该疾病初期症状并不典型，主要是鼻痛、头痛、发烧、视力下降等。鼻腔内黑色焦痂是具高度提示性的ROCM特征性粘膜病变[6]，但不具有普遍性，易发生漏诊。另一项回顾性研究中[7]则揭示了约10% ROCM患者可出现脑卒中，且头颅CT特征性地出现额叶、顶叶或基底节区低密度影。

目前认为ROCM有3种由鼻窦侵袭至颅内的感染途径[8]：①颅底骨质破坏直接侵入；②血管周围蔓延穿过筛骨筛板至额叶或穿过眶尖至海绵窦；③来自动脉壁浸润的血行播散导致闭塞性下游缺血性损伤和/或脓肿。临床上ROCM直接累及骨质并造成破坏较少见[9]。毛霉菌最大的特点是其对血管的亲和性，它会优先侵入动脉壁，在内弹力膜层繁殖，使弹力膜与中层分离，对内膜造成严重破坏，形成梗死或出血；也可形成化脓性动脉炎，进而引起真菌性脑梗死[5]。此外，因毛霉菌具有酮还原酶，可在酸中毒、高糖环境中更好地生长，高渗性代谢性酸中毒可导致患者血管内皮功能可出现障碍，真菌菌丝侵入周围血管系统引起血栓形成，导致下级组织梗死和坏死[10]。当毛霉菌侵入颅内后，常常发生不断蔓延的脑梗死，可累及多个脑叶，即使给予规范完整的治疗，预后仍常不佳。

本例患者最初症状为眶尖处脑神经（左侧视神经、动眼神经、滑车神经及外展神经）受累表现，随后发现双侧大脑前动脉供血区梗死灶，鉴于患者有糖尿病，存在脑梗死风险因素，原发性脑梗死不能排除。但结合患者鼻窦炎、糖尿病病史，送检脑脊液、血液、鼻拭子NGS及鼻部组织活检均提示米根霉，最终考虑为真菌感染继发脑梗死，即ROCM。该患者影像未见颅底骨质破坏，考虑感染过程为左侧鼻窦部米根霉通过血管周围蔓延穿过眶尖至海绵窦途径，与其以眶尖综合征起病的病程相符。随后米根霉侵入双侧大脑前动脉，导致双侧额叶梗死，但也不排除患者双侧大脑前动脉存在共干且左侧为优势侧的可能。病程后期米根霉进一步蔓延至双侧大脑中动脉等颅内血管致多发血管狭窄及梗死。

在多数ROCM研究中，累及颅脑的米根霉感染往往结局最差，多为迅速死亡或使用多种方案联合但致死率仍达65%～80%[11]，因此对于ROCM，目前最重要的是能够在易感人群中尽早地识别出ROCM并及时给予联合外科切除在内的积极治疗。对于有全身性疾病如糖尿病、恶性肿瘤、长期激素使用史等基础疾病的患者，当出现发热、鼻部或眼部症状尤其在鼻腔内发现黑色焦痂时，如若合并出现大脑前动脉供血区梗死体征或头颅影像学提示梗死灶，必须考虑本病的可能，及时送检相关病原学明确诊断并尽早启动针对性治疗。