术前炎性反应指标评估非小细胞肺癌预后的价值

苏俊飞,尹来波,胡思远,朱佳龙

(1.石河子大学医学院,新疆 石河子 832000；2.石河子大学第一附属医院心胸外科，新疆 石河子 832000)

肺癌是全世界发病率和死亡率最高的癌症[1]。有两种主要类型：非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，NSCLC占所有新肺癌诊断的约85%。目前，NSCLC的临床治疗决策和预后预测是基于肿瘤(TNM)分期的,然而，尽管手术技术和辅助化疗技术取得很大进步，肺癌患者的术后总生存率(OS)仍尚短，给定疾病的诊断时患者已处于相对较晚的阶段。因此，临床实践中应包括更多潜在的生物标志物，以改善NSCLC的预后预测。全身炎性反应在肿瘤发生进展起着重要作用，并且与术后患者生存相关联[2-3]。几种基于炎性因子的全身评分，如中性粒细胞与淋巴细胞之比(NLR)，血小板与淋巴细胞之比(PLR)以及全身免疫炎性指数(SII)，越来越多的研究发现SII是肿瘤预后不良独立危险因素。目前临床上很少研究其与NSCLC患者预后的关系。本研究通过检测NSCLC患者初诊时NLR、PLR、SII水平，观察其与NSCLC患者预后的关系。本研究旨在探究术前SII与 NSCLC 患者OS的相关性,以调查和验证术前SII在非小细胞肺癌患者中的预后价值。

1 资料和方法

1.1一般资料：收集石河子大学第一附属医院2010年1月～2015年12月行根治性切除术的NSCLC患者110例。纳入标准：①术前具有完整的血常规分析检验结果；②行肺叶切除+淋巴结清扫(开胸手术)；③术后病理证实为非小细胞肺癌；④所有均为初治，既往未实施放化疗及手术治疗的患者；⑤临床病例资料和随访结果完整可靠。排除标准：①患者术前行化疗或放疗；②术前有临床症状或微生物证实的感染患者；③患者合并有血液系统疾病或者合并自身免疫系统疾病；④手术前3个月内使用影响血常规检查结果药物的病例，如服用激素类、粒细胞集落刺激因子等药物；⑤非肿瘤原因的死亡。根据上述标准,共有110例患者纳入本研究，本次研究经过本院医学伦理委员会同意。

1.2方法

1.2.1计算:术前7 d内抽取患者外周静脉血进行血液学分析，检测中性粒细胞、淋巴细胞、血小板等指标；NLR=中性粒细胞绝对数÷淋巴细胞绝对数；PLR=血小板计数绝对数÷淋巴细胞计数绝对数；SII=血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。运用 SPSS26.0 软件，根据受试者工作特征(ROC)曲线分析，选定 NLR、PLR以及SII的分界值。

1.2.2随访：利用病案记录，以首次治疗作为观察起点开始随访，截至2020年6月30日，采用门诊、短信或电话方式，根据病情行CT 或胸片、胸部B超等检查。OS定义为从手术日期到死亡或最后一次随访日期。

1.3统计学分析:采用SPSS 26.0软件进行统计学分析，计数资料组间比较采用χ2检验。Kaplan-Meier 方法计算生存曲线，用 Log-rank 法进行差异性检验。生存分析采用Cox单因素及多因素分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1患者临床资料：本研究最终纳入110例NSCLC患者,男64例,女46例，年龄38～81岁，中位年龄63,平均61.41岁。 55例患者有吸烟史。其中49例发病部位在左肺，61例发病部位在右肺；周围型肺癌80例，中央型肺癌30例；腺癌 70 例,鳞癌 40 例；低分化肺癌22例，中高分化肺癌88例； 根据《AJCC/UICC肺癌TNM分期》(第8版)行术后病理分期,Ⅰ期43例,Ⅱ期34例,Ⅲ期33例。

2.2NLR、PLR以及SII最佳截点的确定：根据ROC曲线(图1)，NLR、PLR及SII的最佳截点分别为1.78、142.02和502.60，其曲线下面积分别为0.627、 0.663及0.680。 NLR<1.78 者47例，占 42.72%，NLR≥1.78者 63 例 ，占 57.27% ；PLR<142.02者83例，占75.45%,PLR≥142.02 者 27例，占 24.55%；SII<520.60 者68例，占 61.82%,SII≥502.60者42例 ，占38.18%。

图1 NLR、PLR及SII与OS相关的ROC曲线

2.3术前炎性指标与 NSCLC 患者临床病理特征的相关性：表1中显示了临床病理参数与NLR、PLR和SII之间的相关性，术前NLR与性别相关(P<0.05)；术前PLR与TNM分期相关(P<0.05)；术前SII与TNM分期相关(P<0.05)。 未发现其他显著差异。见表1。

2.4术前NLR、PLR及SII与预后的关系：NLR预测NSCLC患者预后的价值，低NLR组5年生存率为53.2%，高NLR组为28.6%，差异有统计学意义 (P<0.05)；PLR预测NSCLC患者预后的价值，低PLR组5年生存率分别为54.2%，高PLR组为21.6%，差异有统计学意义(P=0.001)；SII预测NSCLC患者预后的价值，低SII组5年生存率为52.9%，高SII组为16.7%，差异有统计学意义(P=0.001)。TNM分期预测NSCLC患者预后的价值，Ⅰ期5年生存率为55.8%，Ⅱ期5年生存率为38.2%，Ⅲ期5年生存率为18.2%，差异有统计学意义(P=0.001)。见表2。

表1 术前NLR、PLR及SII与 NSCLC 患者临床病理特征的相关性

表2 110例NSCLC患者手术切除后的临床和实验室特征以及总生存期之间的关系

续表2 110例NSCLC患者手术切除后的临床和实验室特征以及总生存期之间的关系

2.5影响 NSCLC 患者预后的单因素及多因素分析：所有患者随访时间2～120个月,中位随访时间39个月,平均随访时间47.9个月,总体人群5年生存率为39.1% 。 单因素 Cox 分析显示TNM分期、NLR、PLR以及SII与OS有关,P值分别为<0.001、0.017、 0.001、0.001(见表 4)。 将单因素分析中有意义的特征纳入多因素分析,结果显示，TNM 分期(HR：1.556,95%CI：1.137～2.128,P=0.006)，SII(HR： 2.238,95%CI：1.358～3.689,P=0.002) 是影响OS的独立危险因素。见表3、表4。

表3 影响非小细胞肺癌预后的单因素 Cox 回归分析

表4 影响非小细胞肺癌预后的多因素 Cox 回归分析

2.6为了进一步评估基于全身炎性反应预后评分的预后值，进行了ROC分析，并比较了AUC值：见图2。ROC曲线下面积可预测非小细胞肺癌患者术后的生存率。SII得分的AUC值(0.680；P=0.002)高于NLR、PLR和病理分期。见表5。

图2 ROC曲线下面积可预测非小细胞肺癌患者术后的生存率

表5 基于四个因素的ROC曲线下方区域预后评分对110例术后总体生存率的预测

3 讨论

在本研究结果中，NLR、PLR及SII的最佳截点分别为1.78、142.02和502.60，其曲线下面积分别为0.627、 0.663及0.680；术前NLR与性别相关(P<0.05)；术前PLR与TNM分期相关(P<0.05)；术前SII与TNM分期相关(P<0.05)。此外，通过单因素及多因素COX回归分析显示：术前SII是术前NSCLC患者OS的独立预后生物标志物，SII的预后能力优于NLR和PLR。

近年来，越来越多的证据表明全身性炎性与癌症的发展有关，炎性在癌变过程中起着多方面的作用,炎性促成癌变的可能机制如下：炎性是肿瘤发展的三个阶段中不可或缺的组成部分: 起始、促进和进展。由组织损伤引起的炎性，通过刺激各种趋化因子和细胞因子的释放，促进肿瘤的发生，这些趋化因子使血管系统允许炎性细胞和介质进入组织微环境。这些炎性介质可能导致氧化损伤，诱导DNA突变，以及微环境的其他变化，使其更有利于细胞转化，提高细胞存活率和增殖[4]。

全身性炎性反应可诱发肿瘤行为，并与各种类型实体瘤患者的临床预后不良相关。NLR及PLR作为新兴的炎性标记物，在各种肿瘤预后中具备评价优势[5-6]。然而，这两种炎性指标仅整合两种细胞类型，而SII是针对中性粒细胞、血小板和淋巴细胞，似乎是多种实体瘤的更强预后因素[7-8]，包括非小细胞肺癌[9]。

中性粒细胞是炎性过程的重要成分，其被视为抵抗感染的第一道防线，占人体循环中所有白细胞的50%～70%。TANs是肿瘤内浸润的中性粒细胞，在机体内肿瘤发生后，会产生相应的趋化因子，血液循环中的中性粒细胞则可被趋化因子吸引，透过血管壁进入肿瘤组织，从而形成TANs。TANs在肿瘤从恶性转化到肿瘤进展、细胞外基质(ECM)修饰、血管生成、细胞迁移和免疫抑制等多个方面都有重要的作用[10]；血小板是肿瘤发生发展中至关重要的因素,能够促进原发灶和转移灶肿瘤的生长。在原发灶，血小板被募集到肿瘤微环境中，直接与肿瘤细胞相互作用， 促进肿瘤细胞增殖，另外还间接释放很多生长因子，包括促血管生成和促有丝分裂的蛋白。在转移灶，血小板与肿瘤细胞相互作用形成癌栓，是肿瘤细胞发生转移和远端定位的关键[11]；在炎性过程中，淋巴细胞先天免疫和适应性免疫应答中起非常重要的作用，并且可以通过抑制细胞增殖或迁移根除肿瘤细胞[12]。基于以上信息，有较高的SII可能与肿瘤血管生成，侵入和转移相关，从而导致较差的存活。因此，SII升高与癌症患者的不良生存相关。

综上所述，SII是手术切除的NSCLC患者的独立预后指标，SII显示出比NLR和PLR更好的预后能力。但本研究是单中心回顾性研究，因此选择偏倚是不可避免的。必须进行协作、多中心、前瞻性研究来确认本研究结果。