布鲁菌病继发噬血细胞综合征1 例并文献复习

王新梅，钟 敏，蒋玉凤，肖 科

布鲁菌病是常见的人畜共患病之一，随着畜牧业的不断发展，布鲁菌病发病率逐年升高，且临床症状越来越不典型，部分患者在发病过程中并无确切的流行病学史，因此布鲁菌病的早期识别越来越难[1]。布鲁菌病临床表现主要包括发热、畏寒、出汗、体重减轻、关节痛/关节炎、肝脾肿大、淋巴结肿大等[2]。布鲁菌病的血液学并发症常见，如轻度贫血和白细胞减少，常与急性感染有关，但全血细胞减少少见[3-6]。本文报道1 例布鲁菌病继发噬血细胞综合征，并对国内外近20 年来关于此病报道的病例进行总结分析，以期对临床在收治该类患者时提供一定的参考。

1 病例资料

患者女，59 岁，以“反复腹泻1 个月，发热1 周”于2021 年2 月1 日入院。入院前1 个月患者无明显诱因出现腹泻，呈黄色稀糊状，4～5 次/d，伴有搏动性头痛，非喷射性、间断发作。10 余天前患者于外院就诊，血常规提示全血细胞减少（具体结果不详），骨髓涂片查见噬血细胞及3%形态异常淋巴细胞，腹部CT 显示脾脏体积稍大。1 周前患者在外院住院期间出现反复发热，最高体温39.0℃，夜间多汗明显，为求进一步诊治来我院。既往无慢性病、传染病史。入院查体：神志清楚，体温36.0℃，脉搏97 次/min，呼吸20 次/min，血压117/77 mmHg，皮肤黏膜未见瘀斑瘀点，全身浅表淋巴结未扪及肿大，睑结膜苍白，巩膜无黄染，心、肺、腹查体无特殊。血生化检查：丙氨酸氨基转移酶（ALT）81.3 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）235.8 U/L，乳酸脱氢酶 962.2 U/L，三酰甘油 3.19 mmol/L；全血细胞分析：WBC 1.96×109/L，NEU 1.10×109/L，LYM 0.75×109/L，Hb 76 g/L，PLT 38×109/L；DIC检查：APTT 51.4 s，FDP 30.55 mg/L，Fib 2.96 g/L，D-Di 8.11 mg/L；降钙素原1.29 μg/L；贫血三项：FER＞1 000.00 μg/L，Coombs 试验（2+），直接试验（+）；胸部CT：双肺上叶、右肺中叶散在炎变；心脏增大，贫血表现；双侧胸腔少量积液，脾大。腹部彩超：肝囊肿，胆囊壁增厚，脾大，胰、双肾未见异常。心脏彩超：心包积液（少量）。入血液内科当日于患者发热时留取双套血培养，随后予以莫西沙星抗感染治疗，2 月3 日外院电话通知患者血培养结果（2021 年1 月28 日留取）考虑马耳他布鲁菌，追问病史患者发病前有食用羊胎盘史，加用利福平抗布鲁菌治疗，并转入感染病科进一步治疗。入感染病科后予以口服多西环素、静脉滴注利福平、左氧氟沙星抗布鲁菌，同时予保肝、升血细胞、改善肠道菌群失调等治疗。联系市疾控中心完善布鲁菌抗体测定，2 月5 日结果回示滴度1∶200（试管凝集试验），2 月8 日本院2 次血培养结果回示均提示布鲁菌属；经治疗7 d 后复查降钙素原0.05 μg/L，血细胞分析：WBC 2.43×109/L，NEU 0.55×109/L，LYM 1.64×109/L，Hb 89 g/L，PLT 131×109/L，肝肾功能：ALT 45.5 U/L，AST 46.9 U/L。经上述治疗后患者未再出现发热、腹泻，夜间多汗、食欲、精神较前明显好转，于2021 年2 月10 日出院，并继续予以口服多西环素+利福平抗布鲁菌治疗，抗感染疗程至少6 周，2 月19 日门诊复查血细胞分析提示：WBC 3.61×109/L，NEU 1.23×109/L，LYM 2.04×109/L，Hb 107 g/L，PLT 277×109/L，目前仍在随访治疗中，病情恢复良好。

2 文献收集

以“brucella and hemophagocytic syndrome”“hemophagocytic lymphohistiocytosis”为主题词检索PubMed 数据库，以“布鲁菌”“噬血细胞综合征”为主题词检索中国知网、万方和维普数据库，检索2000—2020 年公开发表的文献。收集临床资料较为齐全的文献，排除综述类、资料缺失及重复发表的文献。逐篇阅读检索文献，最终通过筛选获得文献13 篇，均为布鲁菌病继发噬血细胞综合征案例报道，共17 例[1，3，7-17]，结合本例患者共18 例。对18 例患者临床表现、治疗及转归进行汇总，见表1。

表1 18 例布鲁菌病继发噬血细胞综合征病例汇总Table 1 Summary of 18 cases of hemophagocytic syndrome secondary to brucellosis

表1（续）Table 1（continued）

2.1 一般资料

18例患者中，男14例，女4例，年龄2.5～73岁，14 例无基础疾病，2 例合并乙型病毒性肝炎，1 例合并胃溃疡，1 例合并神经性耳聋。

2.2 临床资料

18 例患者中有明确流行病学史（发病前与家畜或畜产品、布鲁菌培养物等有密切接触史，或生活在布鲁菌病流行区）13 例。临床表现、体征及实验室检查：发热和/或寒战18 例，消化道症状（恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、食欲减退等）11 例，乏力10 例，非特异性症状（头痛、咳嗽、胸闷、腰痛等）5 例，体重减轻3 例，多汗3例，关节疼痛2 例；肝脏/脾脏/淋巴结肿大15 例；15 例患者完善血培养：阳性11 例；9 例完善骨髓培养：阳性8 例；血/骨髓培养出布鲁菌13 例；17 例完善布鲁菌相关免疫学检查：阳性16 例。依据我国布鲁菌病诊断标准[18]，16 例为确诊病例，2 例为临床诊断病例。17 例完善骨髓穿刺细胞形态学检查：15 例见噬血细胞，1 例未见噬血细胞，1 例结果不详。

2.3 治疗与转归

18 例患者单纯予抗布鲁菌治疗9 例，抗布鲁菌+激素治疗3 例，抗布鲁菌+免疫球蛋白治疗3 例，抗布鲁菌+激素+免疫球蛋白治疗1 例，治疗方案不详2 例；治愈11 例，缓解5 例，病情恶化放弃治疗1 例，转归不详1 例。

3 讨论

布鲁菌病临床表现多样，误诊率相对较高，诊断需结合流行病学史和实验室检查（包括布鲁菌免疫学检查和血/骨髓培养）。本研究中，部分患者无确切流行病学史，血培养阳性率为73.3%（11/15），骨髓培养阳性率为 8/9，与既往研究显示骨髓培养阳性率高于血培养结果一致[19]，大部分患者由布鲁菌免疫学检查确诊，该结果提示临床医师在接诊发热原因不明患者时，应注意询问患者的流行病学史，应尽可能完善血液、骨髓培养以搜寻病原学依据，高度怀疑或不能排除布鲁菌病时可进一步完善布氏凝集试验等检查以协助诊断。

噬血细胞综合征又称吞噬淋巴细胞组织细胞增生症（HLH）[20]，是一种累及多器官、多系统，呈进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生综合征。原发性HLH 多为基因缺陷引起的遗传病，以儿童常见；继发性HLH 常见于青少年和成人，与感染、恶性肿瘤等相关。符合以下2 条标准中任何一条时可诊断HLH（HLH-2004）[15，21]，第一条为符合HLH 的分子诊断：存在HLH 相关致病基因病理性突变。第二条为符合以下8 条指标中的5 条：①发热，即体温＞38.5℃，持续＞7 d；②脾大；③血细胞减少（累及外周血两系或三系），即血红蛋白＜90 g/L，血小板＜100×109/L，中性粒细胞＜1.0×109/L 且非骨髓造血功能减低所致；④高三酰甘油血症和（或）低纤维蛋白原血症；⑤骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中找到噬血细胞；⑥血清铁蛋白≥500 μg/L；⑦NK 细胞活性降低或缺如；⑧sCD25 升高。本例患者符合第二条标准中的6 条指标，且血培养出布鲁菌，考虑布鲁菌病继发噬血细胞综合征。

布鲁菌病的治疗应遵守以下标准：①使用在细胞内和酸性介质中具有作用能力的抗菌药物；②采用联合疗法；③根据所涉及的系统，适当延长抗菌药物使用时间。目前可用于治疗布鲁菌感染的抗菌药物包括多西环素、利福平、甲氧苄啶-磺胺甲唑、链霉素、庆大霉素和部分喹诺酮类[22]。继发性HLH 包括诱导缓解治疗（控制过度炎症状态）及病因治疗（纠正潜在的免疫缺陷和控制原发病）。本研究中无论是单纯抗布鲁菌或抗布鲁菌基础上联合免疫调节剂（激素、免疫抑制剂、免疫球蛋白）治疗的患者总体治疗效果均较好，该结果提示对于布鲁菌病继发的噬血细胞综合征，及时有效的抗菌治疗是基础，结合适当的免疫调节治疗，患者可取得很好的疗效。

布鲁菌病继发HLH 的机制尚不完全清楚，可能与感染导致免疫系统紊乱，T 细胞功能缺陷，T细胞和单核细胞过度活化及细胞毒性的选择性缺乏有关[12]。由于部分布鲁菌病临床症状不典型，对于不明原因发热及全血细胞减少患者，无论是否有确切流行病学史，都需警惕布鲁菌病可能，及时规范地完善血、骨髓检查有助于搜寻病原体，使患者早期得到精准治疗。布鲁菌病继发噬血细胞综合征患者经过抗布鲁菌和/或调节免疫等综合治疗后多数短期预后良好，由于本研究中病例随访时间相对较短（3 周～6 个月），该类患者的长期预后（1 年以上）需要进一步的随访研究。