二甲双胍联合来曲唑治疗耐克罗米芬多囊卵巢综合征不孕症的疗效观察

刘琼，胡佳桂

（景德镇市第三人民医院妇产科，江西 景德镇 333000）

多囊卵巢综合征（PCOS）主要特征为慢性无排卵，甚至引起不孕[1]。临床上常用克罗米芬对该病患者进行促排卵治疗，具有较好的治疗效果，但部分患者会出现耐药情况，从而影响促排卵率和妊娠率，故临床需寻求更为有效的治疗方案[2]。来曲唑通过阻碍芳香化酶合成，可使雄激素转化成雌激素，改善性激素水平，但长期使用该药物，患者易出现胃肠不适、转氨酶升高、头痛等不良反应[3]。而二甲双胍对机体形成肝糖原起到抑制作用，可增加卵巢邻近组织对胰岛素的敏感程度，改善患者胰岛素含量[4]。基于此，本研究旨在探究二甲双胍联合来曲唑治疗耐克罗米芬多囊卵巢综合征（PCOS）不孕症的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取 2016 年 6 月至 2020 年 6 月本院收治的60例耐克罗米芬PCOS不孕症患者，采用随机数字表法分为两组，各30例。对照组年龄22～36 岁，平均年龄（27.53±2.12）岁；病程1～6 年，平均病程（3.32±1.15）年；原发性不孕18 例，继发性不孕12 例。观察组年龄21～38 岁，平均年龄（27.93±2.34）岁；病程1～5 年，平均病程（3.05±1.21）年；原发性不孕19 例，继发性不孕11 例。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究获得医学伦理委员会审核批准，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：所有患者均符合《多囊卵巢综合征诊治标准专家共识》[5]中关于PCOS不孕症相关诊断标准，且有正常性生活，未避孕；子宫输卵管造影显示子宫形态为正常状态；经B超检测未出现子宫肌瘤；心肝肾功能正常。排除标准：生殖泌尿系存在传染性疾病；伴有躯体或精神方面疾患；存在生殖器畸形、输卵管等不孕因素；对本研究所用药物过敏或存在过敏史；治疗依从性差。

1.3 方法 治疗前，当患者出现激素异常时口服醋酸环丙孕酮（上海创诺制药有限公司，生产批号：150612、180712、190623，规格：10 mg）治疗，每次10 mg，每天1次。

1.3.1 对照组 对照组给予来曲唑（江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：151025、180519、190911，规格：2.5 mg）治疗，于患者月经第3天开始口服，每次5 mg，每天1次，治疗21 d。

1.3.2 观察组 观察组给予来曲唑+二甲双胍治疗，来曲唑用法同对照组。二甲双胍（江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：150713、180321、190627，规格：15 mg/500 mg），于患者月经当天开始使用，初始剂量每天500 g，每天1次，晚饭后口服，后每周增加500 mg，最大剂量每天不能超过2 000 mg，治疗21 d。两组均治疗2个月经周期。

1.4 观察指标 分别于治疗前和治疗2 个月经周期后，在早晨患者未进食时抽取静脉血，离心后，取血清待检。①性激素水平：利用化学发光法测定卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、黄体生成素（LH）水平。②排卵妊娠情况：治疗期间，利用B超对排卵情况进行监测，且排卵后14 d 检测血液，判断宫内妊娠是否成功。比较两组排卵、妊娠情况[妊娠、排卵、周期取消及卵巢过度刺激综合征（OHSS）]。③胰岛素抵抗：利用酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测瘦素（LEP）、脂联素（APN）水平，利用化学发光法检测空腹胰岛素（FINS）水平，利用血糖仪检测空腹血糖（FPG）水平。④不良反应发生率：治疗期间，记录两组出现胃肠不适、转氨酶升高、头痛情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料均进行正态分布检验，符合正态分布者以“”表示，组间用独立样本t检验，组内用配对样本t检验，计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组 FSH、E2、LH 水平比较 治疗前，两组FSH、E2、LH 水平比较差异无统计学意义；治疗2 个月经周期后，两组FSH、E2、LH 水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组FSH、E2、LH水平比较（）Table 1 Comparison of FSH,E2 and LH levels between the two groups()

表1 两组FSH、E2、LH水平比较（）Table 1 Comparison of FSH,E2 and LH levels between the two groups()

注：FSH，卵泡刺激素；E2，雌二醇；LH，黄体生成素。与本组治疗前比较，aP＜0.05

LH（U/L）16.34±3.86 16.89±3.56 0.574 0.568 9.23±2.53a 6.57±1.87a 4.631 0.000时间治疗前E2治疗2个月经周期后组别对照组（n=30）观察组（n=30）t值P值对照组（n=30）观察组（n=30）t值P值FSH（U/L）5.82±1.30 5.86±1.21 0.123 0.902 4.12±0.98a 2.94±0.78a 5.160 0.000（pmol/L）123.23±10.43 123.86±11.06 0.227 0.821 118.23±9.56a 112.31±9.15a 2.450 0.017

2.2 两组排卵妊娠情况比较 观察组排卵率和妊娠率均高于对照组，OHSS发生率和周期取消率均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组排卵妊娠情况比较[n（%）]Table 2 Comparison of ovulation and pregnancy between the two groups[n(%)]

2.3 两组LEP、APN、FINS、FPG 水平比较 治疗前，两组LEP、APN、FINS、FPG 水平比较差异无统计学意义；治疗后，两组LEP、FINS、FPG 水平均低于治疗前，APN 高于治疗前，且观察组LEP、FINS、FPG 水平低于对照组，APN 水平高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组LEP、APN、FINS、FPG水平比较（）Table 3 Comparison of LEP,APN,FINS and FPG levels between the two groups()

表3 两组LEP、APN、FINS、FPG水平比较（）Table 3 Comparison of LEP,APN,FINS and FPG levels between the two groups()

注：LEP，瘦素；APN，脂联素；FINS，空腹胰岛素；FPG，空腹血糖。与本组治疗前比较，aP＜0.05

FPG LEPAPNFINS（mmol/L）5.89±0.62 5.83±0.59 0.384 0.702 5.37±0.41a 5.02±0.26a 3.949 0.000时间治疗前治疗后组别对照组（n=30）观察组（n=30）t值P值对照组（n=30）观察组（n=30）t值P值（U/ml）10.12±0.65 10.22±0.86 0.508 0.613 8.76±0.57a 6.35±0.64a 15.402 0.000（nmol/L）4.56±0.13 4.61±0.12 1.548 0.127 5.68±0.51a 8.73±0.26a 29.183 0.000（U/L）8.43±0.53 8.64±0.58 1.464 0.149 7.27±0.11a 5.34±0.25a 38.703 0.000

2.4 两组不良反应发生率比较 对照组出现胃肠不适1例，转氨酶升高1例，头痛1例，不良反应发生率为10.00%（3/30）；观察组出现胃肠不适1例，转氨酶升高2例，头痛2例，不良反应发生率为16.67%（5/30）；组间比较差异无统计学意义（χ2=0.144，P=0.704）。

3 讨论

PCOS 在育龄期女性中具有较高发病率，当患者体内出现高雄激素时，易引起卵泡难发育、难成熟情况，会在一定程度上锁闭患者卵泡，从而导致多囊性卵巢情况的发生，严重时会导致子宫内膜癌、心血管疾病、糖尿病等，危害患者身心健康[6-7]。同时，临床显示，卵泡的正常发育容易受到胰岛素抵抗的影响，该抵抗会推动卵泡颗粒细胞向分化状态转变，阻碍颗粒细胞生殖，限制正常排卵，故对PCOS 不孕患者进行治疗，需改善患者体内胰岛素抵抗，以促进卵巢正常排卵[8]。近年来，临床常用克罗米芬对该病进行治疗，效果较好，但对于肥胖、耐克罗米芬的PCOS 患者效果不佳，故探寻更佳的治疗措施尤为重要。

FSH 是从垂体前叶嗜碱性细胞中分泌出来的一种激素，对卵泡成熟起到促进作用，且人卵泡刺激素可推动卵泡颗粒层细胞增殖，生长及分化，可推动卵巢增长[9]。而LH可对成熟卵胞起作用，促进排卵并加快黄体形成，且可加快黄体、间质细胞等生成动情素的速度[10]。本研究结果表明，治疗2 个月经周期后，观察组FSH、E2、LH 水平均低于对照组；观察组排卵率和妊娠率均高于对照组，OHSS发生率和周期取消率均低于对照组（P＜0.05），说明二甲双胍联合来曲唑能改善耐克罗米芬PCOS不孕症患者性激素水平、排卵妊娠情况。分析原因为，来曲唑通过与雌激素竞争受体，对雌激素负反馈作用具有抑制效果，可阻碍FSH和LH释放，进而能有效改善性激素水平[11]。同时，来曲唑通过阻碍芳香化酶合成，对雄激素转化成雌激素起到限制效果，可降低中枢雌激素水平，且减轻下丘脑/垂体的负反馈抑制，促进促性腺激素分泌和优势卵泡的形成，加快排卵速度，且对卵泡生长发育起到促进作用，提高妊娠率。但长期使用该药物，患者易发生胃肠不适、头痛等不良反应。而二甲双胍可促进肌肉等外组织对葡萄糖的摄取和利用，可改善糖代谢，减少雄激素合成，且该药可促进内分泌调节轴功能恢复正常，减少卵巢排卵因素，从而进一步改善患者性激素水平及排卵妊娠情况。同时，二甲双胍是B 类药，在餐后服用对胃肠等刺激较少，且安全性较高。

APN 属于一种含胰岛素增敏效果的脂肪细胞因子，对抗动脉粥样硬化、抗炎作用效果较好，通过与受体相互作用，可激活活化蛋白激酶（AMPK）活性，提高葡萄糖利用率，并提升胰岛素敏感性。本研究结果表明，治疗2 个月经周期后，观察组LEP、FINS、FPG 水平均低于对照组，APN 水平高于对照组（P＜0.05），说明二甲双胍联合来曲唑能改善耐克罗米芬PCOS 不孕症患者胰岛素抵抗。分析原因为，二甲双胍对机体生成肝糖原具有阻碍作用，可阻碍胰岛素分泌，使血液中胰岛素水平得到改善，且该药对肠道吸收葡萄糖起到抑制作用，对糖发生无氧分解具有促进作用，改善葡萄糖生物利用效果，降低LEP 浓度，进而减少LEP 对肝葡萄糖氧化的抑制作用，从而改善患者胰岛素抵抗。

综上所述，二甲双胍联合来曲唑能改善耐克罗米芬PCOS不孕症患者性激素水平、排卵妊娠情况和胰岛素抵抗，且具有一定安全性，值得临床推广使用。